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BRCAwt/HRD+晚期卵巢癌一线维持治疗,28个月未进展!

时间:2021/9/22 18:38:20     作者:付欣 马耀梅

初始治疗 BRCA野生型 HRD阳性 满意肿瘤细胞减灭术 新辅助化疗 PARPi单药治疗

*仅供医学专业人士阅读参考

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卵巢恶性肿瘤是女性生殖器官常见的恶性肿瘤之一,中国卵巢癌新发病例呈现逐年上升趋势。近年来,随着靶向治疗药物的出现及相关临床研究结果的公布,PARP抑制剂等分子靶向药物被证实可延长患者的无铂间期或无化疗间期,改善治疗效果。那么何时可以启动PARP抑制剂维持治疗?如何为患者制定个体化诊疗方案?本次分享的病例或可为我们提供相关临床诊疗依据。


病例回顾

基本资料

患者女性,起病年龄46岁,否认既往史,姐姐患肺癌,否认其他家族遗传病史及恶性肿瘤病史。


治疗经过

✔第一阶段:新辅助化疗+手术+术后化疗


患者2018年7月9日因“体检发现盆腔肿物两年,发现肿物增大10余天”来院就诊。


妇科三合诊提示:阴道畅,宫颈肥大,盆腔内可触及肿物,质硬,活动度欠佳;子宫直肠窝可及明显肿物。肿瘤标志物:CA-125为1734 U/ml,HE4 为370.9 pmol/L,CA72-4为26.44 U/ml,CA19-9为38.44 U/ml。入院前超声提示:右附件区囊实性包块,约6.28×4.07 cm。TCT查见高度上皮内病变,HPV阳性。入院后于2018年7月13日行腹盆腔CT提示:盆腔不规则肿物,考虑卵巢癌,周围组织结构分界不清;腹盆腔腹膜增厚伴结节,考虑腹膜转移;盆腔积液。盆腔肿物针吸活检病理示:高级别浆液性癌。免疫组化结果:P53(弥漫强+),ER(+),PR(散在+),CA125(+),WT-1(+),PAX-8(+)。


初步诊断:盆腔肿物(考虑卵巢来源恶性肿瘤晚期)。经评估后,拟行3周期新辅助化疗,后行卵巢癌肿瘤细胞减灭术。


新辅助化疗采用紫杉醇+卡铂方案,治疗3周期后,2018年9月17日复查腹盆腔CT示:盆腔肿物较前减小;腹盆腔腹膜增厚伴结节较前明显减轻;盆腹腔积液减少。于2018年9月25日行“子宫全切除+双附件切除+盆腔肿物切除+直肠前壁肿物切除+直肠前壁修补术+乙状结肠系膜肿物切除+乙状结肠表面肿物切除+回盲部结节切除+小肠表面肿物切除+大网膜切除+阑尾切除+腹壁结节切除+复杂肠粘连解离术(残余瘤<0.5 cm)”。术后病理示:(左卵巢及右卵巢)高级别浆液性癌伴癌细胞萎缩变性,间质出血、砂粒体形成,符合化疗后反应,阴道断端(-),结肠表面(+),小肠系膜(+),乙状结肠系膜(+),膀胱后壁(+),直肠前壁(+),子宫后壁(+),右盆壁(+) ,子宫直肠窝(+),回盲部(+),横结肠结节(+),阑尾系膜(+),阑尾(+),胃网膜(+),腹壁结节(+),肠脂垂(+),小肠系膜根部(+),左盆壁(+),双侧输卵管(+),大网膜(-);宫颈慢性炎症、增生期子宫内膜。免疫组化结果:P53(90%+),P16 (+),CK7(+),ER(70%+),PR(5%+),CA125(+),WT-1(+), Vimentin(-),Ki-67(40%+), Napsina(-),Her-2(-),MC(+)。


术后分期为高级别浆液性卵巢癌Ⅲ期。自2018年10月16日行5周期紫杉醇+顺铂化疗,化疗后评估为部分缓解(PR),CA-125稳定波动在正常范围(图1)。


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图1 患者第一阶段治疗期间CA-125变化情况


✔第二阶段:PARP抑制剂维持治疗


患者化疗后行基因检测提示,BRCA阴性,HRD阳性。复查腹盆腔CT示:卵巢癌术后,子宫及双附件缺失,阴道残端未见明显结节及肿物;膀胱充盈可,壁不厚,腔内未见明显异常密度;双侧髂脉区及腹股沟未见明显肿大淋巴结,未见盆、腹腔积液。


患者于2019年4月2日起予尼拉帕利200 mg维持治疗。维持治疗至今已逾28个月,期间患者仅出现轻度恶心、血压轻度升高等不良反应,症状较轻且可控,生活质量良好。复查CA-125波动稳定(图2),2021年4月25日复查腹盆腔CT,与维持治疗前比较,整体未见明显变化。


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图2 患者首次治疗后及PARP抑制剂维持治疗期间CA-125变化情况


病例总结

患者体检发现盆腔肿物,后因肿物增大来院就诊,综合评估患者肿瘤标志物检测、影像学、免疫组化结果及妇科三合诊等,考虑盆腔肿物为卵巢来源恶性肿瘤晚期。其后予TC方案新辅助化疗+肿瘤细胞减灭术+TP方案术后化疗,治疗后患者病情稳定,CA-125波动在正常范围内,经综合评估患者化疗后疗效为PR,结合患者基因检测结果,决定给予尼拉帕利维持治疗,初始剂量为200 mg qd,治疗至今患者不良反应较轻且可控,肿瘤标志物波动稳定在正常范围内,影像学检查较前未见明显变化,生活质量良好。


专家点评

卵巢癌是我国最常见的妇科肿瘤之一,是威胁着我国女性健康的一大“公敌”。而相对于高发病率,其治疗难度却长期居高不下。随着分子靶向药物——PARP抑制剂的问世,卵巢癌的治疗也迈入了精准医疗时代。近年来,随着越来越多重磅研究成果的公布,PARP抑制剂让卵巢癌患者看到了更多的生存希望。


2020年3月,由中国抗癌协会妇科肿瘤专业委员会发布的《中国卵巢上皮性癌维持治疗专家共识(2020)》[1],对卵巢癌维持治疗相关内容进行了更新。其中,尼拉帕利被推荐用于BRCA阳性、HRD阳性、HRD未知/阴性晚期卵巢癌患者的一线维持治疗,基本覆盖了卵巢癌全人群。而尼拉帕利能够在更广泛的人群中得到指南和共识的推荐,主要基于其在全球范围内开展的多项多中心临床研究,其中PRIMA研究成果的公布更是巩固了尼拉帕利在卵巢癌一线维持治疗中的地位。


PRIMA研究纳入的患者为新诊断、具有高复发风险的Ⅲ/Ⅳ期卵巢癌患者,这些患者在以铂类为基础的化疗达到完全缓解(CR)/PR后,被分为两组,分别接受尼拉帕利或安慰剂治疗。最终研究结果为,在整体人群中,尼拉帕利组的中位PFS较安慰剂组显著延长5.6个月(13.8个月 vs. 8.2个月),疾病进展或死亡风险降低38%(HR=0.62)。尼拉帕利组和安慰剂组一年PFS率分别为53%和35%。在HRD阳性亚组中,尼拉帕利组的中位PFS较安慰剂组延长11.5个月(21.9个月 vs. 10.4个月),疾病进展或死亡风险降低57%(HR=0.43)。


研究还探索了PFS的生物标志物亚组分析,结果表明,在所有生物标志物各组中,尼拉帕利治疗患者的PFS均有显著延长;在绝大多数亚组,尼拉帕利的一线维持治疗均能为患者带来显著的临床获益。此外,PRIMA研究的关键次要研究终点——至下次治疗的时间(TFST)和第2次无进展生存时间(PFS2)的分析结果也在2020年美国妇科肿瘤学会(SGO)年会上揭晓。次要研究终点结果表明,在总体人群中,尼拉帕利组的中位TFST较安慰剂组延长6.6个月(HR=0.65,95%CI 0.52~0.80,P=0.0001)。在安全性方面,PRIMA研究与尼拉帕利既往的研究相似,安全可控,没有发现新的安全性信号。


结合本例患者,我们不难看到,尼拉帕利在卵巢癌患者中的普适性,同时其治疗不良反应较少,为患者提供了更安全、有效的治疗新选择。期待在未来的临床研究中,通过开发更为精确的检测方法,为患者制定个体化治疗方案;同时,通过探索与其他治疗方案的合理应用,为更多患者人群带来更大生存获益。


参考文献

【1】中国抗癌协会妇科肿瘤专业委员会.《中国卵巢上皮性癌维持治疗专家共识(2020)》. 中国实用妇科与产科杂志. 2020, 36(3): 234-238.


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