发现晚、手术难、易复发是卵巢癌治疗面临的巨大挑战。近年来，PARP抑制剂等靶向药物的应用，重塑了卵巢癌的治疗格局，且随着多项临床研究结果的公布，指南推荐也不断做出相应调整。近日，中国医师协会微创医学专业委员会妇科肿瘤学组、中国抗癌协会中西整合卵巢癌专业委员会组织专家讨论并制定了《铂敏感复发性卵巢癌治疗中国专家共识（2023年版）》（以下简称“专家共识”），以规范和指导铂敏感复发性（PSR）卵巢癌的治疗与全程化管理。本文对该专家共识的推荐及其证据予以梳理，以飨读者。新诊断卵巢上皮性癌的标准治疗方式包括规范化手术、铂类药物为基础的联合化疗及有指征的维持治疗。20多年来，随着手术水平的提高以及以紫杉醇/卡铂为基础的化疗和维持治疗的规范化应用，卵巢癌患者的预后得以明显改善，但晚期患者的5年生存率仍然不足30%，超过70%的晚期患者在完成标准的初始治疗后仍会出现疾病的复发。初期手术联合以铂类为基础的化疗达到临床缓解，在停铂化疗后6个月以上的复发性卵巢癌称为PSR卵巢癌。绝大部分卵巢癌患者会经历反复复发或疾病进展，随着无铂间期（PFI）不断缩短，最终演变为铂耐药复发，临床治疗非常棘手，严重制约着晚期卵巢癌患者的生存率和生存质量的提高。晚期卵巢癌患者的治疗任重而道远，仍需积极探索新的治疗方法。近年来，多项临床试验探讨了PSR卵巢癌患者二次肿瘤细胞减灭术（SCS）的意义。目前推荐，经充分评估复发病灶、预计可完全切除的PSR卵巢癌患者，可考虑进行SCS。推荐及共识：首次PSR卵巢癌患者，推荐参照SCS的评分系统，结合患者一般情况，经过充分评估可达到完全切除者接受SCS，手术应在规范的妇科肿瘤中心、由经验丰富的妇科肿瘤医师实施（推荐级别：2A类）。
对PSR卵巢癌患者的化疗首先推荐以铂为基础的化疗方案，如果铂类过敏或因为不良反应无法耐受时，可选择非铂类化疗；也可在化疗基础上联合贝伐珠单抗治疗。推荐及共识：推荐PSR卵巢癌选择以含铂类为基础的联合化疗，首选方案包括卡铂/吉西他滨、卡铂/紫杉醇、卡铂/多柔比星脂质体、顺铂/吉西他滨（推荐级别：2A类）。
推荐及共识：接受SCS达到R0的PSR卵巢癌患者可考虑联合应用HIPEC（推荐级别：2B类）。
推荐及共识：对PSR卵巢癌，推荐在化疗基础上联合贝伐珠单抗治疗，并继续使用贝伐珠单抗维持治疗。对于既往一线使用过贝伐珠单抗的PSR卵巢癌患者可再次使用贝伐珠单抗（推荐级别：2A类）。
近年来，PARP抑制剂的出现，彻底改变了卵巢癌患者的生存结局，无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）得到进一步的延长。多个大型随机对照Ⅲ期临床研究显示，PSR卵巢癌患者经含铂化疗达到完全缓解（CR）或部分缓解（PR）后，使用PARP抑制剂维持治疗，可延长OS，改善预后。PARP抑制剂在PSR卵巢癌患者维持治疗中应用的循证医学证据主要来自于Study19、SOLO-2、OPINION、FZOCUS-2、NORA、NOVA等大型临床试验。由于试验的用药和入组人群不同，这些试验结果数据的更新对于PARP抑制剂在PSR卵巢癌患者维持治疗中的应用也给予了新的提示。根据发布的研究结果，PSR卵巢癌患者的维持治疗可以选择氟唑帕利、奥拉帕利和尼拉帕利等PARP抑制剂。其中，氟唑帕利为我国首个获批上市的自主研发PARP抑制剂，在结构上突破创新，引入独特的三氟甲基结构，药物稳定性更高。另外，氟唑帕利的Cmax/IC50达12.5，稳态血药浓度的个体差异更小，变异系数仅21.6%，疗效更稳定。FZOCUS-2研究是一项评估氟唑帕利胶囊对比安慰剂用于PSR卵巢癌患者含铂化疗后维持治疗的随机、双盲、安慰剂对照、多中心III期临床研究。共纳入252例受试者，按照2:1随机入组，分别接受氟唑帕利胶囊或安慰剂胶囊口服，治疗至疾病进展、毒性不可耐受或其他需要终止治疗的情况。盲态独立中心审查委员会（BIRC）评估的意向治疗人群（ITT）数据显示，氟唑帕利对比安慰剂的mPFS显著延长（12.9个月 vs. 5.5个月，HR=0.25，P＜0.0001）（图1），即氟唑帕利可以降低PSR卵巢癌患者75%的疾病进展或死亡风险。另外，尽管氟唑帕利组Kaplan-Meier曲线计算的mPFS数据尚未成熟，在BRCA突变亚组（HR=0.14）和非突变亚组（R=0.46）中，氟唑帕利均较安慰剂显示出了更长的mPFSS（图2）。![]()
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安全性方面，氟唑帕利的血液学不良反应与其他PARP抑制剂相似，主要为贫血、白细胞减少和血小板减少等，≥3级贫血发生率为25.1%，≥3级血液学不良反应临床可控。值得一提的是，PARP抑制剂可能导致骨髓增生异常综合征（MDS）或急性髓细胞白血病（AML）等严重并发症，此类并发症一旦发生则较难治愈，FZOCUS-2研究中期分析时尚未观察到该类并发症，足以说明氟唑帕利的低毒性。氟唑帕利在非血液学不良反应方面，≥3级不良反应谱较窄，仅0.6%的患者出现恶心，1.2%的患者发生乏力、虚弱，发生率极低；仅2例（1.2%）患者的不良反应需要治疗，24.6%的患者剂量下调。氟唑帕利良好的安全性表现，体现出其是非常适合长期维持治疗的PARP抑制剂。推荐及共识：PSR卵巢癌在治疗达到CR或PR以后，若无PARP抑制剂应用史，推荐使用PARP抑制剂维持治疗（推荐级别：2A类）。既往有PARP抑制剂维持治疗史的PSR卵巢癌患者，可考虑再次使用奥拉帕利进行维持治疗（推荐级别：3类）。
化疗是PSR卵巢癌患者的常规治疗手段，但对于多线化疗后再次复发，不愿意接受化疗或不能耐受化疗毒性的患者或可选择“去化疗”。目前去化疗手段多集中在PARP抑制剂的治疗方面，鉴于目前的研究数据，该专家共识推荐氟唑帕利用于gBRCA突变PSR卵巢癌的“去化疗”。FZOCUS-3研究是一项氟唑帕利单药治疗BRCA1/2突变的复发性卵巢癌患者的单臂、多中心II期试验，入组了我国26家中心113例gBRCA突变、三线及以上治疗的PSR卵巢癌患者，接受氟唑帕利单药治疗。结果显示，独立盲审委员会和研究者评估的ORR分别为69.9%和70.8%，mPFS分别为12.0个月和10.3个月，12个月和18个月OS率分别达到93.7%和89.2%（图3）。这些研究数据有力的证实了氟唑帕利单药治疗的有效性。![]()
同时，氟唑帕利的安全性良好，患者可耐受，3级及以上非血液学不良事件少见，胃肠道不良反应事件少，3级及以上血液学不良事件发生率与其他PARP抑制剂相当，不良反应引起的治疗终止仅1例（0.9%），远低于同类药物，不良反应可控。基于此研究的优秀数据，氟唑帕利已于2020年12月14日正式获得国家药品监督管理局（NMPA）批准上市，用于治疗既往经过二线及以上化疗的伴有gBRCA突变的铂敏感复发性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者。
推荐及共识：PARP抑制剂或可部分替代化疗成为某些PSR卵巢癌的治疗药物，鉴于目前有限的证据，推荐氟唑帕利用于gBRCA突变PSR卵巢癌的“去化疗”（推荐级别：3类）。
晚期卵巢癌患者在初始治疗后约70%的患者会复发，并且随着复发次数的增加，治疗选择方案减少，治疗难度增加，从而严重影响预后，因此最大化延长无铂间期对于PSR卵巢癌患者的治疗至关重要。根据《铂敏感复发性卵巢癌治疗中国专家共识（2023年版）》，对于PSR卵巢癌患者，经评估后建议选择二次减瘤术和化疗；PSR卵巢癌患者在治疗达到CR或PR以后，若无PARP抑制剂应用史，可以选择氟唑帕利等PARP抑制剂进行维持治疗。对于多线化疗后再次复发，不愿意接受化疗或不能耐受化疗毒性的患者，或可采用氟唑帕利进行“去化疗”治疗。
来源：中国医师协会微无创医学专业委员会妇科肿瘤学组 中国抗癌协会中西整合卵巢癌专业委员会. 铂敏感复发性卵巢癌诊治中国专家共识（2023年版）[J]. 中国实用妇科与产科杂志
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