【OC病例荟】维持治疗为BRCA野生型/HRD阴性卵巢癌患者带来新希望，一线维持治疗PFS长达2年半
在高级别浆液性卵巢癌人群中，对含铂化疗和PARP抑制剂更敏感的BRCA突变患者仅占20%，其余80%为BRCA野生型患者。与BRCA突变卵巢癌相比，BRCA野生型卵巢癌生物学特性更具侵袭性，患者预后更差，特别是其中HRD阴性患者的中位PFS一般仅短短数月。本期介绍的就是这样一例BRCA野生型/HRD阴性的卵巢高级别浆液性癌IIIB期患者，她在R0手术、含铂化疗达完全缓解（CR）后采用PARP抑制剂维持治疗，PFS已达两年半，而且耐受性良好。下面一起来看她的诊疗过程。
专家简介
● 宁波市医学会计划生育与生殖分会委员
● 从事妇产科临床工作十余年，参与省市级课题多项，在国内发表学术论文数篇
专家简介
汪期明 教授
宁波市妇女儿童医院
● 宁波市妇女儿童医院妇科微创中心主任、妇三科主任
● 主任医师，硕士生导师
● 中国医药教育协会妇科专委会常务委员
● 浙江省预防医学会生殖健康专委会副主任委员
● 浙江省医学会妇科肿瘤分会委员
● 浙江省医学会微创外科分会委员
● 浙江省医学会妇产科分会妇科内镜学组委员
● 浙江省医学会子宫内膜异位症学组副组长
● 浙江省生殖微创技术指导中心副主任
● 宁波市医学会妇科内镜分会主任委员
●《浙江实用医学》《现代实用医学》《现代妇产科进展》杂志编委
#病例回顾
基本资料 -
44岁女性，已婚，1-0-1-1，平素月经规则，既往体健，无家族性遗传病史及恶性肿瘤病史。
主诉：以“下腹胀痛1月余”于2020.05.19入院。
现病史：外院超声检查示“双附件区不均质回声，左侧输卵管积液，右附件区囊性结构”；2020.04.19查CA125为71.8 U/ml；予“妇科千金片”、“热林清”、“头孢胶囊”口服治疗3周后，腹胀、腰酸症状缓解。复查超声示“左附件区探及不均质偏低回声，范围约58 mm*22 mm*30 mm，CDIF扫查可见血流信号，右卵巢内见囊状暗区60 mm*47 mm*60 mm；2020.04.25复查CA125为115.60 U/ml。
妇科检查：外阴已婚已产式，阴道畅，宫颈肥大；宫体前位、饱满；双附件区可及6 cm囊性包块，活动度欠佳，无压痛。
辅助检查
上腹部增强CT：肝脏及后腹膜未见转移性病灶。
胃镜：未见异常。
钡剂灌肠：未见异常。
肿瘤标记物（2020.05.19）：CA125：599.10 U/ml，余肿瘤指标未见异常。
盆腔增强MRI（2020.05.17）：左侧附件区实性占位，考虑卵巢癌，腹膜转移、盆腔少量积液；右侧附件区囊性肿块，考虑右卵巢囊腺瘤（交界性？），子宫浆膜下肌瘤。
初步诊断：盆腔占位待查，卵巢恶性肿瘤？
治疗方案：拟行剖腹探查术。
治疗经过 -
剖腹探查术（2020.05.23）：术中见淡黄色腹水约300 ml，膈顶、肝、脾、胃、阑尾表面光滑；大网膜表面见一个直径约1.5 cm实性肿瘤病灶，余质地正常；肝肾隐窝见0.5 cm肿瘤样病灶；右侧结肠旁沟见粟粒样肿瘤病灶，范围约2 cm*2 cm；乙状结肠肠系膜可见一个直径约1.0 cm肿瘤病灶；回肠系膜部淋巴结增大、质硬，直径约1.5 cm；膀胱反折腹膜见一个直径约1 cm肿瘤病灶；子宫略大于正常，前壁可见一个直径约2.0 cm突起肌瘤组织，余表面光滑；左卵巢见不规则囊实性菜花样病灶，直径约5 cm，与盆壁、宫体致密粘连，左侧输卵管致密粘连其中；右卵巢见一个囊性增大，直径约7 cm，壁薄，表面光滑，略大于正常；右侧输卵管外观正常；左侧骨盆漏斗韧带挛缩，宫旁组织增厚、质硬；腹主动脉旁、盆腔其余各组淋巴结未及明显肿大。
手术方案：全麻下行经腹全子宫切除+双附件切除+盆腔淋巴结切除+腹主动脉旁淋巴结切除+大网膜切除+阑尾切除+肿瘤减灭+左侧输尿管支架放置术。
术中冰冻病理检查：（部分大网膜）浸润性或转移性低分化癌，最大径1.5 cm。
手术评估：R0切除。
术后病理诊断（全子宫+双附件+阑尾+淋巴结标本）：（1）（左附件）卵巢恶性肿瘤，符合高级别浆液性癌，肿块大小约7.0 cm*5.0 cm*2.0 cm，累及输卵管；（2）（右附件）卵巢恶性肿瘤，符合高级别浆液性癌，以囊性为主，肿块大小约9.0 cm*7.0 cm*5.0 cm，未见输卵管累及；（3）子宫宫壁未见异常，增生期子宫内膜，左右宫旁未见癌累及；慢性宫颈炎；阴道壁切缘阴性；（4）（部分大网膜）见癌浸润或者累及，肿块最大径约1.5 cm；（肝肾隐窝病灶）见小块纤维脂肪组织；（右侧结肠旁沟病灶）见癌累及；（膀胱反折腹膜病灶）见癌累及；（乙状结肠肠脂垂）见癌累及；（横结肠系膜病灶）小块脂肪组织未见癌累及；（5）送检淋巴结（乙状结肠表面2/2、右腹主动脉旁0/6、左腹主动脉旁0/1、肠系膜下动脉根部0/1、肠系膜0/3、左侧盆腔0/8、石侧盆腔0/4）见癌转移；（6）慢性阑尾炎。
免疫组化检查（L片）：CA125 (+)、CK (pan) (+)、HNF 1β (-)、Ki-67 (+) 80%、ER (-)、PR (+)灶区、P16 (+)部分、P53 (+)、PAX-8 (+) 、Wilm,s Tumor (+)。
术后诊断：卵巢高级别浆液性癌IIIB期。
术后化疗（2020.06.10-2020.09.26）：TC方案（紫杉醇+卡铂）化疗6个周期，期间无明显骨髓抑制。
疗效评价
CA125：降至正常范围内。
胸部CT平扫（2020.08.31）：未见异常。
上腹部CT平扫（2020.08.31）：肝脏及后腹膜未见转移性病灶。
盆腔MRI（2020.09.23）：盆腔术后改变，盆腔内未见异常占位。
疗效评定：CR。
其他情况及处理：2020年12月患者突发腹痛，查全腹CT提示肠梗阻可能，放置小肠减压管保守治疗后好转，中药调理。
基因检测：BRCA无致病突变，HRD阴性，建议靶向维持治疗。
维持治疗方案及调整：考虑患者有肠梗阻病史，2021.02.17起尼拉帕利起始剂量100 mg qd口服，一周后改为100/200 mg qd交替口服，持续两周后因出现皮疹，改为100 mg qd口服；待季节性过敏皮疹消失后改为200 mg qd，并持续至今。治疗过程中血常规各指标基本保持稳定。
疗效评价
CA125：一直维持在低水平。
全腹部CT（2022.03.23）：未见异常。
胸部CT（2023.01.04）：两肺多发微小结节，建议年度CT复查。
腹部CT（2023.01.04）：盆腔术后复查，未见异常占位。
疗效评定：CR。
截止2023年3月，患者采用尼拉帕利维持治疗已达27个月。
患者目前仍在继续服用尼拉帕利维持治疗，长期获益随访中。
#病例总结
这是一例44岁的年轻女性患者，2020年5月因“下腹胀痛1月余”就诊本院，经各项检查后怀疑卵巢恶性肿瘤，行剖腹探查术和卵巢肿瘤细胞减灭术，手术达R0切除，术后诊断为卵巢高级别浆液性癌IIIB期，累及大网膜及肠管表面，转移至结肠表面淋巴结。2020年6月开始，术后行TC方案化疗6个周期，疗效评定CR。患者基因检测示BRCA无致病突变，HRD阴性，2021年2月开始尼拉帕利100 mg qd维持治疗，后增加至200 mg qd，治疗过程中无明显骨髓抑制等不良反应。截止2023年3月，患者服用尼拉帕利维持治疗已达27个月，耐受性良好，CA125一直维持在低水平状态，影像学检查无异常，长期CR获益中，计划治疗至36个月。
#专家点评
70%的卵巢癌患者在发现时已处于晚期，即使完成肿瘤细胞减灭术和化疗，临床复发率依然很高。因此，提高其生存率是治疗的重要目标，手术、化疗和维持治疗是实现该目标的三种手段。随着PARP抑制剂的问世，其已成为维持治疗的标准药物，为晚期卵巢癌患者带来新的希望。
《上皮性卵巢癌PARP抑制剂相关生物标志物检测的中国专家共识》指出，国内外权威指南推荐卵巢癌患者在初次病理学检查确诊时，需要明确肿瘤的BRCA1/2突变状态，以指导后续维持治疗；HRD状态对于肿瘤BRCA1/2检测阴性患者维持治疗的选择具有重要的参考价值。2022 NCCN指南建议，对所有初诊为上皮性卵巢癌的患者进行基因筛查（BRCA、HRD），以精准指导靶向药物的选择。
经检测，该患者为BRCA野生型/HRD阴性。真实世界研究显示，BRCA野生型卵巢癌患者在初始化疗后若不进行维持治疗，50%的患者会铂耐药复发。一旦铂耐药复发，患者疾病快速进展，愈后更差。因此，这类患者需要更积极的干预，一线维持治疗机不可失。
PRIMA研究主要评估了尼拉帕利对比安慰剂用于晚期卵巢癌患者一线维持治疗的疗效，结果显示，无论BRCA/HRD状态如何，尼拉帕利一线维持治疗均为患者带来明确临床获益；对于HRD阴性患者，尼拉帕利也能使疾病进展或死亡风险下降32%。PRIME研究则是基于我国人群特点而开展，并对患者予以个体化给药，基线体重＜77 kg或血小板计数＜150000/μl的患者尼拉帕利起始给药剂量为200 mg。结果显示，无论HRD状态如何，尼拉帕利均能显著改善PFS，耐受性良好；尤其是BRCA野生型/HRD阴性患者的中位PFS长达14.0个月，疾病进展或死亡风险降低达59%。尼拉帕利也因此成为目前唯一获国家药品监督管理局（NMPA）/FDA批准用于BRCA野生型/HRD阴性患者单药维持治疗的PARP抑制剂。
该例患者自2021年2月开始使用尼拉帕利维持治疗，至今已有27个月，其血小板、中性粒细胞、血红蛋白等血液学指标均较为稳定，耐受性良好。要强调的一点是，在维持治疗过程中要根据患者病情的具体情况，选择合适的剂量，并及时有效地处理患者出现的不良反应，合理调整剂量，不盲目停药，这也是提高患者治疗依从性、增加获益、改善预后的重要手段。