【编者按】
目前全球生育力呈现明显下降的趋势,人类的生育力正面临空前的危机。国家统计局数据显示,中国总和生育率降至1.15,超过预期,已成为严重的社会问题。生育力下降不仅造成人口负增长,其原因可能与结婚年龄推迟、未婚率增高有关。数据表明,2022年我国女性平均生育年龄从24.8岁推迟至28岁。而随着现代医疗水平的提高,治疗手段多样化,女性生育力保存日益得到关注,包括生殖医学科、肿瘤学科、血液科、儿科等专家都在关注这一话题。本文中,上海交通大学医学院附属国际和平妇幼保健院李文教授主要对《女性生育力保存临床实践中国专家共识》进行了全面解读。
一、背景
近年来,我国女性中肿瘤发病率逐年增高并呈年轻化趋势。据统计,肿瘤死亡率每年下降2%,其中15~44岁肿瘤患者生存率最高,5年生存率高达60%~82%,而80%肿瘤生存患者经肿瘤治疗后罹患不孕症。由此可看出,肿瘤治疗易造成女性生育力不可逆损伤,恶性肿瘤患者生育力面临巨大挑战。
当前年轻女性肿瘤患者治疗后长期生存,使得女性生育力保存的需求日益增加。国际生育力保存学会(ISFP)、欧洲人类生殖和胚胎学学会(ESHRE)以及美国临床肿瘤学会(ASCO)等相继颁布了有关女性生育力保存的建议和指南,尽管这些指南十分重视科学证据,但因临床实践指导性不足,亟需制定适合中国国情的生育力保存规范与标准。
基于此,在中国妇幼保健协会的支持和推动下,全国30多位生殖、肿瘤、胚胎学家、风湿免疫、遗传等学科专家历时2年,由中国妇幼保健协会生育力保存专业委员会牵头,共同制定了《女性生育力保存临床实践中国专家共识》。这是我国首个中国女性生育力保存的指导性文件,为临床常见的适合生育力保存的疾病提供诊疗路径,也为生育力保存技术的临床应用提供实践指南。
二、女性生育力保存适应证
常见的有明确生育力保存适应证的疾病包括乳腺癌、淋巴瘤、妇科肿瘤等肿瘤疾病,以及自身免疫性疾病、子宫内膜异位症、Turner综合征等有生育力下降高危风险的非肿瘤疾病。因此提出生育力保存的标准临床路径,以期为中国女性生育力保存临床实践提供参考。
女性生育力保存临床路径。
1、乳腺癌
(1)预后及早发性卵巢功能不全(POI)风险
乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤,整体10年生存率可达86%。目前乳腺癌的治疗采用分子分型指导下个体化治疗模式。化疗方案较为常用,其中包含环磷酰胺的化疗方案为POI高风险方案,常用治疗方案的POI风险如下图所示。
常见性腺毒性治疗方案及POI风险
(2)生育力保存措施及建议
对于预后良好,有POI中高风险或预期生育年龄≥40岁的乳腺癌患者,建议进行生育力保存;
对于雌激素受体(ER)和/或孕激素受体(PR)阳性的乳腺癌患者,可实施卵巢组织冷冻;不建议实施卵巢刺激后卵母细胞冷冻;
如果需要进行卵巢刺激,建议应用芳香化酶抑制剂及促性腺激素释放激素激动剂(GnRHa)扳机以降低雌二醇水平;
GnRHa有利于卵巢功能的保护,具有良好的安全性和有效性,推荐每月一次的GnRHa治疗,GnRHa治疗首选时间为化疗前10~14天;
ER/PR阴性的乳腺癌患者,可进行GnRHa、卵巢刺激卵子冷冻和卵巢组织冷冻;
化疗前间隔时间>2周者,可进行卵巢刺激后卵母细胞冷冻;不足2周,则行卵巢组织冷冻保存;
BRCA1/2突变的乳腺癌患者,实施卵巢组织冷冻,建议在卵巢移植及完成生育后切除移植的卵巢组织;
IV期乳腺癌患者,不建议进行卵巢组织冷冻。
2、淋巴瘤
3、宫颈癌
4、子宫内膜癌
早期子宫内膜癌FIGO IA G1期PR阳性的内膜样腺癌患者,可以保留生育能力。对于分化良好的FIGO IA G1期子宫内膜样腺癌,孕激素受体阳性者,可行保留子宫的宫腔镜手术,术后进行6~12个月的大剂量孕激素或者宫腔内孕激素缓释系统的治疗,每3个月宫腔镜随访子宫内膜情况,病理学检测正常后应尽快受孕,可通过体外受精来缩短备孕时间。由于肿瘤复发风险高,在完成计划妊娠后应行规范性手术治疗。
5、卵巢肿瘤
6、子宫内膜异位症
对有卵巢功能下降风险的患者,建议:①双侧卵巢囊肿;②一侧手术后的对侧复发;③一侧卵巢切除后的对侧卵巢囊肿;④深部浸润型子宫内膜异位症等,有配偶者建议尽快妊娠,需要延迟生育者,如果年龄<35岁,卵巢储备尚好,建议实施生育力保存。卵巢刺激后行卵母细胞冷冻为最合适的方法,已婚者建议实施体外受精(IVF)保存胚胎。卵巢组织的冷冻需要切除卵巢组织,一般不建议采用。对于高龄(≥35岁)或已经为卵巢低储备的患者,建议尽快妊娠,可选择辅助生殖技术提高妊娠率。
7、Turner综合征
约30%的嵌合型或结构异常型患者则有一定的卵巢储备功能,10%~20%有正常或延迟的青春期。绝大多数患者在青春期末就丢失几乎全部的原始卵母细胞,因此建议尽早明确Turner综合征的染色体核型及结构,针对嵌合型或者结构异常患者进行生育力保存。对于卵巢储备尚可,AMH>1.0 μg/L的患者可以观察2~3年,如果AMH出现进行性下降,则及时进行生育力保存。AMH>0.5 μg/L的患者建议进行卵巢刺激及卵母细胞的冷冻,AMH>1.0 μg/L者可以行卵巢皮质冻存。AMH保持稳定者,可继续观察。自然妊娠者应行产前诊断,采用体外受精技术者则建议行胚胎植入前遗传学检测(PGT)排除异常胚胎。
8、自身免疫性疾病
三、女性生育力保存技术和方法
1、控制性卵巢刺激
卵巢刺激可以在月经周期的任意时间开始(随机启动刺激)。标准的刺激方案为拮抗剂方案,利用GnRHa扳机减少卵巢过度刺激的发生,也可以选择黄体期促排卵方案或者高孕激素状态下促排卵(PPOS)等方案。卵巢储备功能减退患者可以考虑一个月经周期做双重刺激,一般双重刺激需要4周时间。对于雌激素敏感的肿瘤患者,可添加芳香化酶抑制剂来降低体内雌激素水平;对于拟接受高性腺毒性药物治疗的患者,卵巢刺激可以和卵巢组织切除同时进行,腹腔镜下切除卵巢组织之后1~2 天就可以进行卵巢刺激。
2、胚胎冷冻
胚胎冷冻技术至今已有近40年应用历史,已得到广泛应用。冷冻胚胎的复苏存活率在95%以上,是临床最常用、当前妊娠率最高的生育力保存方法,也是成年已婚女性首选的生育力保存方法。
3、卵母细胞冷冻
目前卵母细胞冷冻多采用玻璃化冷冻法,冻融后存活率为80%~95%,胚胎移植周期平均临床妊娠率为30%,累积活产率为33%。卵母细胞活产利用率直接受女性年龄影响,建议行卵母细胞冷冻的女性年龄不超过35岁。随着未成熟卵母细胞体外成熟(IVM)技术的发展,常与卵巢组织冷冻联合应用于女性生育力保存。
4、卵巢组织冷冻-移植
完整的人卵巢冷冻尚无成功案例。生长期卵泡在冷冻过程中完全丢失,冷冻保护对象——始基卵泡主要集中在卵巢皮质1 mm以内,卵巢皮质冷冻保存可保护卵巢生育功能。由于卵巢冷冻-移植后妊娠的概率与卵巢储备功能密切相关,一般建议年龄不超过35岁。目前报道的卵巢组织移植妊娠率为23%~31%。
原发肿瘤卵巢转移相关风险分类
卵巢组织冷冻-移植流程
5、卵巢移位术
四、女性生育力保存相关伦理及管理问题
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