SGO 2023丨王建六教授团队SGO系列报道（三）：子宫内膜癌保留生育功能治疗专题

原创王建六教授团队妇产科在线

3月24日至28日，美国妇科肿瘤学会（SGO）2023年女性癌症年度会议以线下结合线上的形式在美国佛罗里达州坦帕市隆重举办。作为全球妇科肿瘤领域的盛会，SGO大会汇聚妇科肿瘤学领域的专家学者，探讨妇科肿瘤领域最新研究进展及最佳临床实践。

会议期间，北京大学人民医院王建六教授团队全程关注SGO 2023年会上有关子宫内膜癌、宫颈癌、卵巢癌等妇科肿瘤方面的最新进展，精心筛选出会议上的重要发言和临床研究进展，形成系列报道，与广大读者分享。

撰稿：王益勤博士、何翊姣博士、薄琳琳博士

审核：王建六教授

单位：北京大学人民医院

一、子宫内膜癌分子分型：指导保留生育功能治疗的有效策略

目的：

本研究探讨保守治疗的子宫内膜癌（EC）或复杂不典型增生（CAH）患者的分子分型与孕激素治疗反应的关系。

方法：

选取2010年1月至2021年6月间年龄≤50岁接受孕激素治疗、进行二代测序（NGS）的EC或CAH患者。患者在用药期间每3~6个月进行一次取样。根据对孕激素的最佳反应进行分类，即完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、疾病稳定（SD）、疾病进展（PD）。结合NGS和免疫组化数据，将EC分为POLE-超突变、高微卫星不稳定性（MSI-H）、高拷贝数（CN-H）或低拷贝数（CN-L）分子亚型。

结果：

在纳入的20例患者中，7例（35%）为CAH，13例（65%）为EC（11例FIGO分级G1，2例FIGO分级G2）。诊断时中位年龄34.4岁（范围24.6~47.7），中位BMI为27.3 kg/m2（范围20.1~71.6）。大多数患者（16/20，80%）为CN-L分子亚型，3例（15%）为MSI-H，1例（5%）为POLE-超突变。5例（25%）患者采用口服孕激素，15例（75%）患者采用宫内节育器（IUD）治疗。

中位治疗22.3个月（范围2.6~114.5）。8例（40%）患者获得CR，治疗开始到CR的中位时间为15.0个月（范围3.2~24.2）。2例（10%）获得PR，5例（25%）患者SD，5例（25%）患者PD。口服与宫内孕激素治疗方式相比，孕激素反应无差异（60% vs 47%，P=0.5）。在16例CN-L患者中，8例（50%）达到CR，2例（13%）达到PR，4例（25%）SD，2例（13%）出现PD。在3例MSI-H患者中，3例（33%）SD，2例（66%）出现PD。1例POLE-超突变患者发生PD。CN-L患者的总缓解率为63%，MSI-H或POLE-超突变患者的总缓解率为0%（P=0.09）。

中位随访42.1个月（范围10.9~113.9），8例CR患者中5例（63%）复发并进行子宫切除术。从CR到复发的中位时间为14.0个月（范围5.5~69.3）。5例患者中，3例为FIGO IA期EC，2例为CAH。

共有11例患者有生育需求，11例中有9例（82%）成功冷卵/冻胚，2例（18%）活产。

结论：

初步数据表明，与非CN-L亚型的EC/CAH患者相比，CN-L亚型更容易对孕激素治疗有反应。即使是孕激素治疗达到CR的患者中，复发率也很高，需要密切监测。分子分型在指导早期EC/CAH患者保守治疗的咨询和临床决策中的作用，还需要更大规模的研究以明确。

二、左炔诺孕酮宫内节育器治疗非典型增生和早期子宫内膜癌的前瞻性II期临床试验：长期缓解的预测因素

目的：

本研究目的是确定左炔诺孕酮宫内节育器（LIUD）作为非典型增生（AH）和G1子宫内膜样癌（EEC）的非手术治疗的长期结果和影响其缓解持续时间的因素。

方法：

从医疗记录中提取随访数据，以确定前期前瞻性II期临床试验（NCT00788671）的长期结果。使用Cox比例风险回归对预后因素进行建模，包括临床人口学资料、基线活检子宫内膜组织雌激素调控相关基因的标志物（PR、EIG121、IGF1、IGF2、RALDH2、survivin）。

结果：

54例可评估的患者中有43例在LIUD治疗后12个月内出现初始反应（79.6%，95%Cl 66.5~89.4）。初步结果显示，54例患者中有11例对LIUD治疗原发耐药。随访数据显示，在研究结束后至少进行过一次随访评估的41例患者中，另外16例患者疾病复发。1年持续缓解率为0.80（95%Cl 0.64~0.90），3年持续缓解率为0.59（95%CI 0.40~0.74），5年为0.54（95%CI 0.35~0.70）。

与缓解持续时间呈负相关的因素是种族（HR=3.45，P=0.017）、绝经状态（绝经前，HR=3.85，P=0.039）和初始诊断（G1 EEC，HR=3.51，P=0.014）。IGF1和IGF2的基线高表达对缓解持续时间有显著影响（HR=0.44，HR=0.45，P<0.05）。

结论：

尽管近80%的AH或G1 EEC患者最初经LIUD治疗后达到缓解，但需要额外治疗或联合策略来维持长期缓解。总体上看，50%的AH或G1 EEC患者在单独使用LIUD时出现耐药或复发。影响缓解持续时间的不利因素是不可改变的，包括西班牙裔和绝经前状态。还需要进一步的研究来了解这些影响背后的社会、环境和生物因素。

虽然IGF1和IGF2基因表达可预测缓解持续时间，但未检测到其他雌激素调控生物标志物的差异，可能是由于缺乏治疗前活检组织的分子数据。了解LIUD作为早期子宫内膜病变非手术治疗选择的缓解模式，对于这一独特的临床需求决策至关重要。

三、奥利司他在子宫内膜癌转基因小鼠模型中发挥抗肥胖和抗肿瘤的作用

目的：

本研究旨在探讨减肥药奥利司他在子宫内膜癌原代细胞培养和肥胖驱动转基因子宫内膜癌小鼠模型中的抗肿瘤作用。

方法：

收集11例子宫内膜癌行子宫切除术的肿瘤样本，并暴露于不同剂量的奥利司他72小时。为评估奥利司他对子宫内膜癌生长的影响，从3周龄开始给小鼠分组饮食（高脂组：60%的热量来自脂肪；低脂组：10%的热量来自脂肪）。到8周龄时，在右子宫角注射AdCre诱导子宫内膜癌生长。肿瘤诱导8周后，小鼠接受安慰剂或奥利司他（60 mg/kg，每日口服）治疗4周。

结果：

奥利司他可抑制11种子宫内膜癌原代培养细胞的细胞增殖（IC50：25.4~146.4 uM）。奥利司他治疗可增加cleaved caspase-3活性（P＜0.05），Bcl-xL表达下调。与低脂饮食组相比，高脂饮食组小鼠体重增加34.5%，肿瘤重量增加33.4%（P＜0.01）。

奥利司他使高脂饮食组和低脂饮食组小鼠的体重分别减少3.5 g和1.5 g（P＜0.01）。高脂饮食组的甘油三酯、葡萄糖、胰岛素、IL-6和TNF-α升高；与低脂饮食组小鼠相比，前述所有血液指标均被奥利司他有效降低。

奥利司他降低了肥胖小鼠和瘦小鼠子宫内膜癌中Ki-67、Bcl-xL、FAS和phos-ACC表达（P＜0.05），其中对肥胖小鼠的影响最大。重要的是，肥胖增加了血管内皮生长因子和MMP9在内皮细胞中的表达，而奥利司他降低了肥胖小鼠内皮细胞中的VEGF表达，并降低了肥胖和瘦小鼠内皮细胞中的MMP9表达（P＜0.05）。

结论：

这些数据表明，奥利司他在肥胖驱动的子宫内膜癌临床前模型中具有很好的抗肿瘤活性。除了有助于减肥外，它还有潜力成为子宫内膜癌预防和治疗的辅助方法。

四、BMI对晚期或复发性子宫内膜癌患者免疫治疗结果的影响

目的：

本研究旨在探讨晚期和复发性子宫内膜癌患者身体状态与免疫治疗结果的相互作用。

方法：

对2017年1月至2022年5月期间接受免疫治疗的晚期/复发性子宫内膜癌患者进行单中心的回顾性分析。包括子宫内膜癌、癌肉瘤、透明细胞癌和混合癌的患者，包括单独使用帕博利珠单抗或联合使用乐伐替尼。

结果：

纳入70例患者，中位年龄63岁（范围35~83岁），中位BMI为35.1 kg/m²（范围18.4~54.8 kg/m²）。64%的患者为白人（44例），35%的患者为黑人（24例）。患者以子宫内膜样癌组织学类型为主（占45.71%），浆液性癌占35%，透明细胞癌占10%。41例（58.57%）患者在分析时死亡。

按BMI分层，即非肥胖（BMI＜30 kg/m²）、肥胖（BMI 30~39.99 kg/m²）和重度肥胖（＞40 kg/m²），初始分期（P=0.89）、MSI状态（P=0.79）、PD-L1 CPS评分（P=0.81）或肿瘤突变负荷（P=0.77）没有差异，治疗时间（P=0.95）也没有差异。

免疫治疗开始时BMI＞40 kg/m²与PFS改善显著相关（HR=0.17，95%CI 0.03~0.89，P=0.036）；初始诊断时的BMI与PFS无关。校正年龄、分期和CCI，上述结果没有改变。OS也有相似的趋势（HR=0.87，95%CI 0.23~3.27，P=0.84），但没有统计学意义。

结论：

高BMI可能与晚期/复发性子宫内膜癌患者更有利的免疫治疗结果相关。虽然BMI并非衡量肥胖和代谢功能的精确指标，但有必要进一步探索肥胖与肿瘤-免疫相互作用的关系。

五、早期各级子宫内膜癌患者保留生育功能激素治疗的肿瘤和妊娠结局：GORILLA-2001研究分析

目的：

在无肌层浸润的G2和有浅肌层浸润的G1-2的子宫内膜癌患者中，分析经孕激素保留生育功能治疗后的肿瘤和妊娠结局。

方法：

这项多中心回顾性研究纳入2005年1月至2021年2月接受孕激素保留生育功能治疗的IA期G2和IB期G1-2（FIGO 1988分期）子宫内膜癌患者，分析了保留生育功能治疗的肿瘤和妊娠结局。

结果：

共49例患者接受了孕激素治疗，其中42例IA期G1，5例IB期G1，2例IB期G2。42例（86%）患者接受了醋酸甲羟孕酮（MPA，500~100 mg）治疗，7例（14%）患者接受了醋酸甲地孕酮治疗（MA，40~160 mg），其中31例同时使用了左炔诺孕酮宫内缓释系统（LNG-IUD）治疗。

保留生育功能治疗的中位时间是12个月（3~30个月），37例（75.5%）达到了完全缓解（CR），中位CR时间为9个月（3~28个月）。9例（18.4%）在治疗中位时间6个月（3~12个月）时，通过影像学或活检诊断为PD。12例保留生育功能、没有达到CR的患者中，10例接受了手术治疗，术后病理提示2例患者的肿瘤分级进展，2例患者分级降低，6例患者出现了子宫外病变。

在19例CR后有生育意愿的患者中，7例（36.8%）成功怀孕（2例流产，5例活产）。14例（37.8%）在随访期间有宫内病变的复发，中位时间是29个月（3~111个月）。除了1例患者去世外，其余患者在最后一次随访时均存活，36例无瘤生存，12例仍有肿瘤病灶。

结论：

IA期G2和IB期G1-2子宫内膜癌患者保留生育功能治疗的整体缓解率具有可比性。不过，治疗6个月的疾病进展率较高。因此，即使大部分患者很少发生死亡和挽救治疗，但如果患者在治疗开始时已知情同意有必要密切随访，则应在密切监测下谨慎考虑保留生育功能治疗。

六、LIUD治疗的子宫内膜不典型增生或早期子宫内膜癌患者在接受肿瘤生殖科转诊、治疗和生育结局方面的差异

目的：

本研究旨在分析使用LIUD治疗子宫内膜不典型增生（AH）和早期子宫内膜癌（EEC）患者接受肿瘤生殖科转诊、治疗和生育结局的模式。

方法：

这项回顾性病例研究包含了诊断AH或EEC并使用LIUD治疗者，排除绝经后患者，比较生殖科转诊率、评估率和尝试妊娠率。

结果：

共纳入52例使用LIUD治疗AH或EEC的绝经前女性。LIUD的使用指征包括保留生育功能治疗、手术风险高和患者意愿。67.3%的患者未生育过。11%的患者有子宫内膜异位症，33%的患者合并多囊卵巢综合征。尽管29例（56%）患者未来有生育意愿，但仅有21例（40%）转诊到了生殖科。

在这些有生育意愿的患者中（≥29例），仅有17例（59%）接受了生育力评估，15例（52%）尝试怀孕。4例患者接受了辅助生殖技术（ART），1例患者通过克罗米芬诱导排卵并人工授精成功妊娠并活产了2次。1例患者因为孕激素治疗3年后子宫内膜过薄、冻存了7枚胚胎而没有进行胚胎移植。1例患者自然受孕3次，活产2次，流产1次。

在进行生育力评估时，1例患者AH复发，1例患者由AH进展为EEC，她们接受了保留卵巢的子宫切除术。进行肿瘤生殖科转诊并评估的预测因素包括年龄低（中位值33岁 vs. 40岁，P=0.04）和已产（OR=0.25，P=0.04）。低BMI、白人和个人保险与尝试自然受孕的可能性增加有关。2例BMI>60 kg/m²的患者不适合予以生殖治疗，建议她们进行减肥手术。

不追求生育的原因包括ART费用高昂、晚期子宫内膜癌家族史、年龄大于40岁生育力差、没有伴侣和担心疾病进展。在14例希望生育但没有尝试怀孕的患者中，5例在6~12个月后疾病复发或进展。

结论：

在通过LIUD治疗AH和EEC的育龄期女性患者中，是否进行肿瘤生殖科转诊及治疗与其种族、经济条件、体重及年龄相关。疾病进展也是追求生育的障碍。所有诊断AH或EEC的育龄期女性都应接受生殖科转诊和咨询。为了消除追求生育过程中的障碍，需要为这一人群制定个体化多层次的干预措施和安全怀孕的指南建议。

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