焦点视界丨马彩虹教授：从基础到临床，全方位解读薄型子宫内膜研究新进展
【编者按】
子宫内膜厚度是反映容受性的重要参考指标之一，对于预测胚胎植入成效及妊娠结局具有重要意义。近年来，不良妊娠及反复种植失败的发病率呈逐年上升趋势，子宫内膜受损或厚度变薄均可导致胚胎着床失败或妊娠后孕早期流产。薄型子宫内膜（TE）是临床常见的影响妊娠结局的疾病，约占人类辅助生殖技术周期总数的2.4%，针对该疾病的治疗策略也成为了如今妇产科临床研究的热点。在本期“焦点视界”中，北京大学第三医院马彩虹教授从理论到基础，再从基础到临床为大家全方位分享了薄型子宫内膜研究新进展。
不孕相关研究中最迫切解决的问题之一：子宫内膜问题
不孕研究中最迫切解决的10个问题TOP1：种植失败原因。
女性及不明原因不孕研究中最迫切解决的10个问题TOP9：宫腔粘连。
成功的种植：胚胎、子宫内膜以及胚胎和子宫内膜的同步性。
薄型子宫内膜
薄型子宫内膜在ART的发生率约为2.4%。
诊断标准不一致。
发病机制：继发于各种原因的子宫内膜损伤或者原发性。
发病机制
病理特点
一、薄型子宫内膜对ART结局的影响
鲜胚移植中，子宫内膜厚度≤7 mm者临床妊娠率较低
2022年荟萃分析：纳入了22项鲜胚移植研究。
无论是刺激周期还是自然周期（NC），对于EMT≤7 mm患者，其临床妊娠率低。
解冻胚胎移植周期（FET）中，子宫内膜厚度8.7 mm是重要拐点
2020年我国单中心回顾性研究：纳入了10165个HRT-FET周期
临床妊娠率与子宫内膜厚度并非线性相关：子宫内膜厚度＜8.7 mm，患者临床妊娠率随内膜厚度增加而增加；≥8.7 mm则趋于稳定。
子宫内膜厚度与FET中异位妊娠发生率呈负相关
2020年一项单中心回顾性研究，纳入了16556例患者，共16701个宫内孕，488个宫外孕和45个宫内宫外妊娠。
纠正混杂因素后，子宫内膜厚度仍然是异位妊娠的独立预测因素。
子宫内膜厚度与流产率相关性结论不一致
在HRT-FET研究中，不同子宫内膜厚度患者流产率存在显著差异。
同时纳入鲜胚移植和FET移植研究中，子宫内膜厚度与流产率无线性相关性。
薄型子宫内膜患者其活产率下降
薄型子宫内膜患者累积活产率与是否合并宫腔异常相关
一项真实世界研究纳入了245例薄型子宫内膜患者，依据其是否存在宫腔异常分为A组（完全正常）、B组（伴随某些特定异常）、C组（移植前存在宫腔粘连）。
伴随某些特定异常：宫腔镜手术证实宫腔无异常，但既往伴有宫腔粘连、子宫内膜炎、子宫腺肌病或肌瘤等。
薄型子宫内膜患者早产风险和低出生体重风险增加
2021年一项回顾性队列研究纳入了492例单整倍体胚胎移植后单胎活产患者。
二、单细胞组学时代带来的机会与挑战
组学时代的到来为改善ART结局带来新希望
基于多组学技术改善ART结局的讨论：在子宫层面和胚胎层面均有多种尝试。
近年来针对子宫内膜的研究热度持续增加。
早期研究关注子宫内膜组织转录组的变化
既往研究纳入了3例对照患者和3例薄型子宫内膜（≤8 mm）患者，收集其NC周期的黄体中期内膜组织，利用基因芯片比较其转录组差异。
结果发现：免疫相关通路、NK细胞毒相关通路、代谢相关通路及抗氧化应激通路的基因表达水平异常。
子宫内膜单细胞转录组的探索
2016年：子宫内膜单细胞测序方法初步建立。 2020年：揭秘月经周期中子宫内膜单细胞转录水平的变化
研究收集供卵女性自然月经周期中不同时间的子宫内膜组织； 分别分离提取间质细胞和上皮细胞单细胞悬液，并进一步捕获存活单细胞进行建库和测序； 进行细胞异质性分析、差异表达分析、基于单细胞的月经周期细胞转录变化轨迹等复杂分析。
非纤毛上皮细胞：phase3向phase4转化中PAEP、GPX3及CXCL14转录激活； 间质细胞：phase4基因转录特点截然不同——DKK1和CRYAB转录激活；蜕膜化相关分析FOXO1和IL15也出现转录激活； 在着床窗（WOI）开放前，即有小部分细胞发生转录变化，而随着WOI的到来，这一转录变化趋于显著和广泛。
薄型子宫内膜单细胞测序新进展
2022年在薄型子宫内膜中的探索
在自然周期增殖晚期对照子宫内膜：
薄型子宫内膜间质细胞增殖受损
在自然周期增殖晚期收集子宫内膜组织进行单细胞转录组测序：3例对照vs. 3例薄型内膜
薄型子宫内膜上皮细胞增殖受损、胶原沉积导致细胞衰老
在自然周期增殖晚期收集内膜组织进行单细胞转录组测序：3例对照 vs. 3例薄型子宫内膜
薄型子宫内膜细胞间信号沟通异常
薄型子宫内膜中，上皮-间质间WTN5A-FZD5异常，提示上皮极性维持障碍。 VEGFA-FLT1、NOTCH1-WNT4、PDGFB-PDGFRB以及PDGFB-PDGFRA通路活性下降，提示子宫内膜血管生成通路受损、多种细胞增殖障碍。
基于组学的未来可能方向
从宏观到更加精准的机制研究？
无创且准确的分子标记物探寻？
基于分子诊断的治疗？
三、临床治疗中的最新进展
雌激素治疗
排除禁忌证后，原则上可应用于所有类型的TE。
雌孕激素序贯给药
雌激素连续治疗（小剂量和大剂量）
改善子宫内膜血流的药物
阿司匹林：具有降低血小板活性及抗炎作用，建议使用低剂量阿司匹林促进子宫内膜生长；但13项随机对照试验认为低剂量阿司匹林对于改善血流及增加子宫内膜厚度无确切疗效。
柠檬酸西地那非：可增强一氧化氮的血管舒张作用，阴道给药优于口服，治疗TE副作用小，对TE和反复种植失败患者有一定的效果。
维生素E：有效抑制氧化应激反应，以此来保护胚胎种植，同时能明显增强患者的子宫内膜反应，会产生一定的疗效。
乙酰可可碱：一种甲基黄嘌呤衍生物，治疗TE周期长且治疗剂量大，对患者心理造成一定负担，疗效尚不明确，临床上并不推荐。
目前尚无充分证据支持ART中使用此项辅助治疗。
宫腔灌注粒细胞集落刺激因子
粒细胞集落刺激因子（G-CSF）
G-CSF：集落刺激因子糖蛋白家族的成员。有研究认为，宫腔灌注G-CSF可以直接刺激子宫内膜增长。
目前临床上G-CSF的使用，各中心存在差异。
G-CSF宫腔灌注是否临床获益结论不一
最新RCT研究识别G-CSF获益人群
2022年一项RCT研究纳入中重度宫腔粘连患者（AFS评分≥5），对比宫腔粘连分解术7日后是否行G-CSF宫腔灌注对其妊娠结局的影响。
G-CSF宫腔灌注可显著改善患者临床妊娠率、累积临床妊娠率、累积活产率。
宫腔灌注富血小板血浆
PRP宫腔灌注改善患者子宫内膜厚度
2020年一项前瞻性单臂自身对照研究，纳入36例薄型子宫内膜患者，首周期HRT为对照；第二周期HRT予PRP宫腔灌注治疗（D10和D12）。
PRP宫腔灌注
目前临床上PRP宫腔灌注多用于FET周期，各中心使用方案存在差异。
目前高质量PRP宫腔灌注研究较少，其临床价值仍需进一步研究证实。
TE和再生医学
TE和自体脂肪SVF
SVF由Rodbell和Jones于1996年首次报道；
SVF是从脂肪组织中分离富集出来的基质细胞群，含有多种细胞，包括间充质干细胞、内皮祖细胞、T细胞、巨噬细胞、平滑肌细胞、周细胞和脂肪细胞；
ASCs（脂肪来源干细胞）和EPC（内皮祖细胞）是在SVF中的两个重要部分；
SVF内的ADSCs具有再生和迁移、增殖、分化和旁分泌活性的特征；
ASCs和EPC分别通过VEGF和IPDGF-BB等相关作用，使细胞增殖、归巢至受损部位、新生血管生成。
hSVF有效性评估
动物研究证实安全性、有效性； 研究提示潜在治疗潜力。
自体脂肪SVF制备流程
北医三院开展情况（科研项目）
自体脂肪血管基质成分（SVF）； 已完成动物研究，证实安全性，提示有效性； 已完成前瞻性队列研究患者入组及部分随访； 疗效明确，困难患者治疗需求增加。
干细胞治疗机制
未来联合治疗可能
中医治疗
TE的核心：以肾精亏虚为主症，精血不足为基础，冲任气血失调、胞宫失养为果，终成虚实夹杂之证。
应用具有补肾活血、温宫养膜作用的鹿茸或紫河车，再联合促进子宫内膜生长的雌激素。
研究认为复方玄驹胶囊、益母草总生物碱，可改善子宫内膜厚度。
针灸疗法或针药联合治疗，以获得满意的疗效。
小结
薄型子宫内膜多导致临床妊娠率低、活产率下降可能；
薄型子宫内膜患者妊娠高血压疾病、早产风险增加；
单细胞组学时代为薄型子宫内膜的研究带来新的机会与挑战；
G-CSF、PRP宫腔灌注、干细胞等多种治疗方法可能带来获益，但仍需进一步探索。
我国薄型子宫内膜相关专家共识
参考2015年《宫腔粘连临床诊疗中国专家共识》
轻度IUA未合并子宫腔以外的原因和男方因素时，可尝试自然受孕或IUI，伴有宫腔以外的因素时应及早行ART（推荐等级C）； 对于中重度IUA治疗后子宫内膜厚度达到7 mm以上，可以考虑ART（推荐等级C）。
参考2018年《辅助生殖技术中异常子宫内膜诊疗的中国专家共识》
对于拟行ART合并轻度IUA的不孕患者，建议分离粘连术后尽早行ART治疗；中重度IUA治疗后子宫内膜厚度达7 mm以上时，建议行ART，但也需遵循个体化原则（IC）。
北京大学第三医院生殖医学中心副主任
主任医师，教授，医学博士，博士生导师
中国医促会生殖医学分会秘书长
中华医学生殖医学分会伦理与管理学组委员
中华医学会北京分会委员
从事妇产科、生殖内分泌疾病的诊治、辅助生殖技术及生殖医学的微创技术二十余年。
主编国家“十二五”重点图书《生殖医学微创手术学》、《经阴道腹腔镜及宫腔镜新技术》、《生殖医学培训基地临床技能培训教材》，参与编写卫生部规划教材《生殖工程学》。
目前主要从事子宫内膜异位症、不孕不育的诊断和治疗、辅助生殖技术和生殖医学宫腹腔镜技术。
声明：本文由妇产科在线独家采编，经专家审阅后发布，如需转载请注明来源。
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学术报道：刘经理 13263361350
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