焦点视界丨范江涛教授：妇科恶性肿瘤化疗患者的卵巢保护功能

原创范江涛妇产科在线

【编者按】

宫颈癌、子宫内膜癌、卵巢癌是常见的妇科恶性肿瘤，近年来手术、化疗、放疗等综合治疗手段明显改善了患者的预后。然而，随着妇科恶性肿瘤患者发病的年轻化趋势以及化疗的应用，大量患者面临着卵巢功能衰退、生育能力丧失及生活质量下降等问题。保护化疗女性患者的卵巢功能及改善其生活质量，正越来越受到医患双方的重视。本期“焦点视界”，广西医科大学第一附属医院范江涛教授就妇科恶性肿瘤化疗患者的卵巢保护功能等内容进行了详细阐述。

一、化疗药物对卵巢功能的影响

1、卵巢功能的测定

血清抗苗勒氏管激素（AMH）是临床上常用的用于评估卵巢储备功能的指标。AMH主要是由次级卵泡及小窦卵泡中的颗粒细胞产生，不仅可反映发育中的卵泡池和原始卵泡池的大小，而且是代表卵泡池数量和质量的重要指标。另外，AMH的表达不受下丘脑-垂体-卵巢轴的调控，更不受内源性激素和避孕药等外源性激素的影响，在月经周期中基本不变，可在任何时间测量，故血清AMH水平可用于评估患者化疗后卵巢的储备功能。

窦卵泡计数（AFC）或许是目前评估卵巢储备功能的最佳指标，低AFC对预测卵巢储备功能不足有较高特异性。超声是观察和计数窦卵泡的最好方式，但其精确度取决于操作者，主观性影响较大。AFC一般对直径约2~10 mm的窦卵泡数目进行测量。通常认为，AFC可在月经周期的任何时间进行，推荐最好在早卵泡期即月经周期的2~3天检测。

其他卵巢功能的评估指标以及优缺点见表如下。

2、化疗时卵巢损伤的机制

卵巢生殖细胞一旦被化疗药物毒性破坏则无法再生，故化疗造成的损伤是不可逆的，最终导致年轻患者发生早发性卵巢功能不全。

（1）化疗药物可以直接影响始基卵泡数量。化疗药物通过损伤正在生长的卵泡，抑制原始卵泡的招募，导致始基卵泡招募增加，从而损失卵巢储备。

（2）化疗药物可以直接针对卵母细胞或体细胞，卵泡体细胞死亡会导致卵母细胞的死亡，因为卵母细胞的生存依赖于这些细胞。

3、化疗对卵泡储备和间质功能影响的定量评估

化疗药物对卵巢功能的影响与患者化疗时的年龄、化疗方案、药物种类、药物剂量等密切相关。

年龄是卵巢储备的重要决定因素。随着年龄的增加，卵巢储备减少。研究显示，与对照组相比，化疗加速了与年龄相关的卵泡储备下降。性腺毒性化疗方案可导致10年卵巢储备的损失。

其次，根据化疗药物对卵巢功能损害的程度，可将药物分为高危、中危、低危。高危药物主要为烷化剂，包括环磷酰胺、氮芥、白消安等；中危药物有顺铂、卡铂、多柔比星等；低危药物包括氨甲喋呤、长春新碱、博来霉素等。

各类化疗药物的损伤机制见下表。

药物剂量也与卵巢功能损伤成正相关。研究发现，随着环磷酰胺剂量的增高，始基卵泡和初级卵泡数量降低。随着顺铂剂量的增高，形态不健康的卵泡比例显著增加。在顺铂最高浓度时，卵泡丢失明显，导致几乎所有的卵泡都不健康。人卵巢皮质片体外培养（蒽环类抗生素-阿霉素培养基）24小时后，原始卵泡DNA双链断裂的程度与阿霉素的剂量成正相关。

二、妇科恶性肿瘤患者化疗中保护卵巢功能的措施

1、保育手术

根据患者病情需要和生育意愿选择合适的保育手术，制定手术方案时可选择改良术式，减少手术对卵巢功能的损伤。

（1）保留卵巢

a. 先期化疗，缩小病灶，减少手术损伤范围；

b. 卵巢移位，避免放疗对卵巢的损伤。

（2）保留子宫

a. 宫颈锥切术；

b. 新辅助化疗+扩大宫颈锥形切除术+盆腔淋巴结清扫术；

c. 根治性宫颈切除术+盆腔淋巴结清扫术。

2、药物

可以使用促性腺激素释放激素激动剂（GnRH-a）、细胞凋亡抑制剂、抗氧化剂、细胞保护剂等药物来减轻卵巢功能的损伤。

（1）GnRH-a

GnRH-a是一种人工合成的促性腺激素释放激素，具有较强的性腺抑制作用。化疗药物的细胞毒性主要攻击有丝分裂活跃的细胞，GnRH-a引起的低促性腺激素状态使卵巢处于青春期前状态，使卵巢中卵泡尽可能多地处于对化疗药物低敏感的状态。

迄今为止最大样本的GnRH-a联合化疗研究随访长达20年，比较了286例接受GnRH-a联合化疗的患者与188例仅接受化疗的患者。结果显示，化疗联合GnRH-a治疗组的总自然妊娠率明显提高，并保护卵巢功能正常。

另有研究显示，GnRH-a联合化疗对绝经前女性有潜在的好处，自发月经恢复率和自然排卵率较高，与对照组相比差异明显。2018年Hickman等的一项荟萃分析纳入8项研究，入选化疗后仍保留卵巢功能的患者，结论认为GnRH-a联合化疗与单纯化疗相比对卵巢功能的保存有积极影响。

（2）凋亡抑制剂

细胞凋亡是许多化疗药物导致卵母细胞耗竭和卵巢功能衰退的机制之一。已有研究证实，凋亡抑制剂可以减轻化疗引起的卵巢功能损伤。鞘氨醇-1-磷酸酯（S1P）是神经酰胺促凋亡途径的抑制剂，已有多项动物实验发现，应用S1P可以减少卵母细胞凋亡，局部应用S1P可以保护卵泡免受化疗诱导的细胞凋亡，从而保持生育能力。但进一步应用仍需更多临床研究。

其他研究发现，细胞保护剂氨磷汀、抗氧化剂等可清除化疗药物产生的氧自由基，减轻对卵泡的损害，从而起到卵巢保护作用。

3、卵巢组织冻存和移植

应用低温生物学原理冷冻保存卵巢组织，待患者的病情稳定后行卵巢组织移植，可以恢复或保留卵巢的内分泌功能。该方案可立即操作，为需要立即进行化疗的患者提供保留卵巢功能的新方案，且该方案无需等待性成熟，因此可能是青春期前患者的唯一可用方案。

一般建议行卵巢组织冷冻的患者具有较好的卵巢储备，推荐年龄≤35岁，但可根据卵巢储备情况和个人意愿适当放宽年龄限制。所冷冻卵巢组织必须尽量排除原发性卵巢恶性肿瘤或恶性肿瘤卵巢转移的情况。取材时应尽量避开黄体，使用冷刀取除一侧或双侧卵巢体积的1/2以上，24小时内低温转运至卵巢组织冻存中心，无菌条件下去除髓质，保存完整皮质，采用慢速冷冻或玻璃化冷冻技术冻存卵巢组织。

4、卵母细胞低温保存或胚胎冷冻

胚胎冷冻、卵母细胞冷冻是一种成熟的生育力保护措施，是已婚女性保存生育力的主要方法。需要在患者化疗前行促排卵治疗。但促排卵治疗有可能延误疾病本身的治疗，且对雌激素敏感的妇科恶性肿瘤，促排卵治疗所致的机体高雌激素水平变化可能增加恶性肿瘤的复发风险。

综上所说，对于有生育要求、罹患早期妇科恶性肿瘤的年轻患者，保留生育功能是可行的。化疗前需要考虑其卵巢保护问题，从而改善其生活质量，保护生育能力。

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