焦点视界 | 陈叙教授：妊娠期高血压疾病的研究进展及指南更新

预测的意义在于尽早干预。2022 SOGC大会上最新版加拿大妊娠期高血压疾病指南中提出：

2017年发表在新英格兰杂志上的ASPRE研究，就是评估阿司匹林对高危子痫前期女性的预防作用的全面研究，纳入了13个医学中心开展的双盲、安慰剂对照试验，最终结果令人鼓舞，与安慰剂相比，高危早产PE孕妇早期使用阿司匹林预防治疗，使PE发生率减少62%!

PE危险因素——基于临床风险指标

《ACOG指南（2020）》《NICE指南（2019）》建议将含≥1条高危因素或≥2条中等风险因素的孕妇定义为子痫前期高风险孕妇。NICE指南中公布了假阳性率为10.2%时，对＜32周、＜37周、≥37周发生PE并分娩的检出率为分别为41%、39%、34%，检出率比较低；ACOG指南里指出假阳性率64.2%时，对＜32周、＜37周、≥37周发生PE并分娩的检出率分别为94%、90%、89%，假阳性率较高，两者预测性能均有限，因此，亟需假阳性率更低、更准确的预测工具进行妊娠早期评估。

血清学预测指标

理想的血清学指标需要具备以下几个方面：

最常见推荐的是发育中的胎盘产生的多种促血管生成因子（VEGF家族的PLGF）和抗血管生成因子（sFlt-1，可溶性血管内皮生长因子受体1），这些因子与胎盘的发育之间互为因果。

促血管生成因子PLGF是由滋养细胞分泌，在早期促进滋养层细胞增殖活化、侵袭，以促进子宫动脉重铸；在妊娠中晚期促进新生血管形成分支（早期中期均筛查）。

抗血管生成因子sFlt-1拮抗PIGF抑制血管生成的作用，而胎盘血管重铸障碍会进一步促使胎盘分泌更多的sFlt-1，形成恶性循环，它在临床出现子痫前期症状前5周逐渐升高。作为筛查常在中晚期（20周后）进行。

单纯的血清学指标的预测价值并不高，2021年昆士兰卫生组织公布的数据结果显示，PIGF对子痫前期的阳性预测检测值为56%。

不同预测模型的检出率

Poon LC等探究建立母体风险因素联合不同指标，评估各种模型在孕早期对子痫前期高风险孕妇的筛查效果，研究结果表明，随着指标的纳入增多，预测的准确性不断提升；在10%假阳性率时，表现最好的是联合母体风险因素、UTPI、MAP、PLGF的风险预测模型，该模型对<32周、<37周、≥37周的检出率分别为：100%、75%、43%。其中加入PAPP-A，不能提升检出效果。

此后，国际妇产科联盟和国际妇产科超声学会建议将常规PIGF检测用于PE风险识别。

2019年FIGO推荐早产型子痫前期筛查和预防的途径：

高危人群的预防——各国指南阿司匹林用药方案

关于阿司匹林的使用剂量

2019年一项荟萃分析（纳入mete分析的试验在27个国家进行，其中66项试验在一个国家进行，有5项国际试验在多个国家招募患者）结果显示，小剂量阿司匹林（50~150 mg）在预防子痫前期死胎、死产、小于孕龄儿、孕产妇死亡等方面为保护性因素（RR<1）；且不增加产后出血和胎盘早剥的发生率（RR≥1）。

sFlt-1/PIGF检测的临床应用价值

1.sFlt-1/PIGF用于孕中晚期子痫前期风险预测：PROGNOSIS系列研究结果表明，sFlt-1/PIGF比值≤38，可以排除1~4周内存在PE（阴性预测值＞98%）；高sFlt-1/PIGF比值＞38，预测4周内发生PE（阳性预测值在30%以上）。

2.sFlt-1/PIGF比值辅助诊断早发型子痫前期患者：Lou等的研究显示，早发型子痫前期患者的sFlt-1/PIGF比值显著高于晚发型患者，重度子痫前期患者亦显著高于轻度患者。

3.对于已经确诊PE的患者，sFlt-1/PIGF比值有助于评估其严重程度，并赋予临床管理附加价值。研究表明孕妇的sFlt-1/PIGF比值随PE的严重程度增加而上升，重度PE和HELLP综合征患者的sFlt-1/PIGF比值比轻度PE患者高。

4.此外，Villalain C研究数据显示，sFlt-1/PIGF比值＞655有助于判断终止妊娠时机。

2020年4月，中华医学会妇产科分会妊娠高血压疾病学组制定了新的指南（2020版）对于子痴前期的预测，提出以下建议：

2022 SOGC指南建议：对收缩压≥140 mmHg或舒张压血压≥90 mmHg的孕妇进行降压治疗，无论是慢性高血压、妊娠期高血压或者子痫前期（强烈的，中度的）；降压目标为舒张压85 mmHg，对于慢性高血压或妊娠期高血压（强、中度），对于子痫前期（条件性，低）。

2021 AHA申明妊娠期高血压的降压目标和降压药物选择（包括妊高症和有慢性高血压的孕妇）：

国际上大多数的高血压学会支持更为积极的降压治疗，推荐≥140/90 mmHg时就进行治疗。与美国ACC/AHA高血压相似，ISSHP、SOGC、NICE和WHO的高血压指南均将妊娠期高血压的降压目标值定在130/80 mmHg以下。

2020 ACOG指南不建议对先兆子痫患者进行降压治疗，除非血压接近160/110 mmHg。

国际大型RCT试验的不断更新——从CHIPS到CHAP

CHIPS研究

CHIPS研究表明严格控制血压组较未严格控制血压组重度高血压（＞160/110 mmHg）的发生率明显降低，但在以妊娠不良结局等硬终点事件上，两组间比较差异无统计学意义。

基于CHIPS研究结果，SOGC、ISSHP、Queensland、NICE、ESC/ESH等众多学会或学术团体纷纷调低了起始降压治疗的血压阈值和血压降低的目标值。但此项证据未被SMFM＆ACOG所采纳。

2020 ACOG指南认为：（1）包括CHIPS在内的研究样本量较小，不足以解释其他可能受到治疗影响的关键妊娠结局，例如小于胎龄婴儿的出生率和有医学指证的早产。（2）CHIPS试验仅提供了短期结果，在怀孕期间给予或停止抗高血压治疗的潜在长期利益以及风险和利益仍然未知，担心降低母体血压可能会损害子宫胎盘循环并对胎儿的健康和生长产生负面影响。（3）担心潜在的胎儿不良影响，特别是宫内暴露于抗高血压药物引起的畸形，治疗选择也有限。（4）确定妊娠期抗高血压治疗和治疗目标的最佳血压闻值需要在预防母亲高血压并发症和避免胎儿风险之间取得平衡。

CHAP研究

2022年公布的CHAP研究结果表明，对患轻度慢性高血压的孕妇，积极降压组（降压目标＜140/90 mmHg）和对照组（BP≥160/105 mmHg才进行降压治疗）相比，妊娠结局更好（30.2% vs. 37.0%，调整后HR为0.82）。

在CHAP试验的结果公布半个月后，SMFM于2022年4月19日发表了妊娠期轻度慢性高血压的降压治疗-慢性高血压与妊娠试验”的声明。声明建议对妊娠期轻度慢性高血压患者进行降压治疗，将血压控制在<140/90 mmHg，接受治疗的慢性高血压患者应在妊娠期继续进行已建立的降压治疗，或更换与妊娠相适应的方案，以达到这一治疗目标。

三、终止妊娠时机、方式

及其证据

终止妊娠的时机证据

2009年发表在LANCET期刊上的HYPITAT研究表明，引产与改善产妇结局有关，对于怀孕37周以上患有轻度高血压的妇女应建议引产。

2015年HYPITAT-Ⅱ研究结果公布，立即分娩组中1.1%的患者发生不良孕产妇结果，期待妊娠组发生率为3.1%（RR 0.36，95%CI 0.12~1.11；p=0.069）；立即分娩组出现呼吸窘迫综合征的发生率为5.7%，期待妊娠组发生率为1.7%（RR 3.3，95%CI 1.4~8.2；p=0.005），两组均未发生产妇或围产期死亡。结果表明，在妊娠34~37周时患有非严重高血压疾病的妇女，立即分娩可能会使本来就很小的母体不良结局的风险降低，但明显增加了新生儿RDS的风险，因此，常规的立即分娩似乎是不合理的，可以考虑在临床情况恶化之前期待妊娠。

2021年英国的PHOENIX研究纳入妊娠34⁺⁰周至36⁺⁶周单胎或双绒毛膜双羊膜囊双胎妊娠、子痫前期孕妇901名，与HYPITAT试验不同，该试验未纳入妊娠期高血压患者。结果表明，与期待治疗相比，计划分娩降低了产妇并发症发病率和严重高血压发生率，但新生儿住院率增加（与早产有关）；没有证据表明新生儿并发症更多；期待治疗对妊娠34周和35周的妊娠存在明显的围生期益处，但纳入36周的妊娠后该受益减小；应权衡降低母体发病率与改善新生儿之间的关系，以便共同决定分娩时机。

总结

我国终止妊娠时机则主要与孕周相关，2020版指南中建议：

（1）妊娠期高血压、病情未达重度的子痫前期孕妇可期待至妊娠37周终止妊娠（Ⅰ-B）。

（2）重度妊娠期高血压及重度子痫前期：

• 妊娠不足26周的孕妇经治疗病情危重者建议终止妊娠；

• 妊娠26周至不满28周的孕妇根据母儿情况及当地医院母儿诊治能力决定；

• 妊娠28周~34周，如病情不稳定，经积极治疗病情仍加重，应终止妊娠；如病情稳定，可以考虑期待治疗，并建议转至具备早产儿救治能力的医疗机构（Ⅰ-C）；

• 妊娠＞34周的孕妇，存在威胁母儿的严重并发症和危及生命者，尿蛋白＞2 g/24 h不是单纯决定终止妊娠的指标。

（3）子痫：控制病情后即可考虑终止妊娠。