2022年终学术盘点丨隋龙教授：2022年宫颈上皮内瘤变诊疗回顾与展望

原创隋龙妇产科在线

年终盘点

【编者按】子宫颈癌是最常见的妇科恶性肿瘤，近年来其发病有年轻化的趋势。宫颈上皮内瘤变（cervical intraepithelial neoplasias，CIN）是一组与宫颈浸润癌密切相关的癌前期病变的统称，包括宫颈不典型增生和宫颈原位癌，反映了宫颈癌发生中连续发展的过程。为此，宫颈上皮内瘤变的诊疗与女性生命安全密切相关。

时值岁末年初，妇产科在线特别邀请到复旦大学附属妇产科医院隋龙教授，就2022年宫颈上皮内瘤变诊疗学术进展进行盘点，为广大妇产科同道带来关于宫颈上皮内瘤变诊断及诊疗方面的前沿进展。

聚焦一二级联防联控，切实加速消除宫颈癌

一、国际最新宫颈锥切径线术语共识推荐和阴道镜检查时ECC使用指南

2022年8月，欧洲妇产科学会、欧洲阴道镜联盟、国际宫颈病理与阴道镜联盟、欧洲病理学会联合发布了宫颈锥切径线术语共识推荐（Terminology for cone dimensions after local conservative treatment for cervical intraepithelial neoplasia and early invasive cervical cancer: 2022 consensus recommendations from ESGO, EFC, IFCPC and ESP），推荐在临床和研究领域使用新术语，取代所有现有术语。宫颈上皮内病变和早期宫颈癌局部保守治疗锥形（cone）或圆柱形（dome）去除宫颈病变组织。锥切长度应依据不同转化区类型。锥切治疗与早产风险增加相关，早产风险随着锥体长度的增加而增加。但手术医生术中和病理医生术后对锥切标本径线的术语缺乏一致性。

该共识通过文献回顾总结现有术语，描述了来自宫颈癌预防和治疗领域四大国际学会专家组一致通过的新术语，并建议使用新术语以方便临床医生交流，帮助推出更多治疗指南以平衡产科风险和宫颈治疗效果。2022版新术语使用了宫颈锥切长度、前后径、横径，而此前2011版IFCPC术语使用了宫颈锥切长度、厚度、周长来描述锥切组织。

我们认为，今后妇产科和病理科临床科研工作使用新的锥切术语，考虑2011版术语的厚度、周长仍有其应用价值，可以保留，但需要加入最新的前后径、横径，与国际同步。

2022年10月，美国发布了阴道镜标准：阴道镜检查时ECC使用指南（Colposcopy Standards: Guidelines for Endocervical Curettage at Colposcopy），作为对2017版ASCCP阴道镜检查标准的补充（2012 版ASCCP异常宫颈癌筛查和宫颈癌前驱病变管理的共识指南中制定了ECC相关建议，而2017版ASCCP阴道镜检查标准共识指南中没有关于阴道镜检查中ECC的建议）。推荐下列情况行ECC：细胞学HSIL、ASC-H、AGC或癌，HPV16/18感染，p16/Ki67双染阳性，既往因已知或怀疑宫颈癌前病变治疗或CIN2随访，阴道镜检查时SCJ不完全可见时。所有年龄大于40岁患者首选。所有阴道镜检查的非妊娠女性均可接受ECC，但以下情况可省略：计划进行后续行宫颈切除性手术、无法行宫颈管取样，或30岁以下细胞学为ASCUS或LSIL未产妇，无论SCJ是否完全可见。不接受妊娠期行ECC。

我们认为，该指南为阴道镜检查时是否行ECC提供了重要建议，值得学习，但值得注意的是，各国各地区细胞病理学水平差异较大，该指南是基于细胞学检查的发源地同时也是TBS细胞学判读系统的发源地美国建立的，其细胞学水平高，而对于细胞病理学和阴道镜培训不足的国家和地区，对于30岁以下细胞学为ASCUS或LSIL未产妇无论SCJ是否完全可见可省略ECC这条建议，需有选择采纳，减少漏诊。

二、我国宫颈癌筛查工作方案目标50%-80%-90%

2022年1月，国家卫生健康委妇幼健康司发布《宫颈癌筛查工作方案》。总目标为坚持预防为主、防治结合、综合施策，以农村妇女、城镇低保妇女为重点，为适龄妇女提供宫颈癌筛查服务，促进宫颈癌早诊早治，提高妇女健康水平。到2025年底，实现三大具体目标：（1）逐步提高宫颈癌筛查覆盖率，适龄妇女宫颈癌筛查率达到50%以上。（2）普及宫颈癌防治知识，提高妇女宫颈癌防治意识。适龄妇女宫颈癌防治核心知识知晓率达到80%以上。（3）创新宫颈癌筛查模式，提高筛查质量和效率，宫颈癌筛查早诊率达到90%以上。服务对象为35~64周岁妇女，优先保障农村妇女、城镇低保妇女。

三、我国2030年适龄妇女宫颈癌人群筛查率目标70%

2022年4月，《国家卫生健康委关于贯彻2021-2030年中国妇女儿童发展纲要的实施方案》发布。指出妇幼健康进入新发展阶段，健康主题已经从生命安全守底线扩展到全面健康促发展，对妇幼健康服务能力、服务模式、服务理念都提出了新的更高要求。主要任务包括推动妇女宫颈癌、乳腺癌防治。普及妇女“两癌”防控知识，鼓励有条件地区逐步开展适龄女孩HPV疫苗免费接种，不断提高HPV疫苗接种率。明确到2030年适龄妇女宫颈癌人群筛查率达到70%以上。不断扩大“两癌”筛查项目实施范围，强化筛查质量。完善筛查诊断治疗衔接机制，提高治疗及时性与规范性。支持医学人工智能在筛查方面的创新应用。实施加速消除宫颈癌行动计划，探索形成宫颈癌综合防治模式。

四、国产二价HPV疫苗陆续上市，进口九价HPV疫苗扩龄至9~45岁

2022年3月，第二款国产二价HPV疫苗“沃泽惠”获得国家药品监督管理局上市批准。此前2020年第一款国产二价宫颈癌疫苗“馨可宁”适用于9~45岁女性，15~45岁接种3针，9~14岁接种2针，是国内首家在9~14岁获批2针法的宫颈癌疫苗产品。

2022年8月，国家药品监督管理局发布，进口九价HPV疫苗在国内适用人群拓展至9~45岁适龄女性，立即引起巨大关注。而此前在2018年在中国获批上市，适应证为16~26周岁女性。药物临床试验登记与信息公示平台显示，除了进口九价HPV疫苗，国内多家企业在进行九价HPV疫苗的3期临床试验，一苗难求的状况有望解决。

五、CSCCP发布子宫颈高级别上皮内病变管理的中国专家共识

2022年3月，中国优生科学协会阴道镜和宫颈病理学分会（CSCCP）专家组结合国内外最新进展和中国国情发布共识，规范子宫颈高级别上皮内病变的管理。子宫颈高级别上皮内病变包括高级别鳞状上皮内病变（HSIL）及原位腺癌（AIS）。组织病理诊断HSIL（CIN2），HSIL（CIN3）以及AIS为临床治疗对象。由于CIN3和AIS进展为浸润癌的风险较高，首选切除性治疗。CIN2者阴道镜检查转化区（TZ）1或TZ2，可行子宫颈切除性治疗，或在排除早期浸润癌及腺上皮病变的前提下，慎重选择消融性治疗；阴道镜检查TZ3者，应选择子宫颈切除性治疗。全子宫切除术不作为组织学HSIL（CIN2）、HSIL（CIN3）的首选治疗方法。

特殊情况管理如下。①妊娠期伴HSIL，排除子宫颈浸润癌，每间隔12周复查细胞学及阴道镜，产后6~8周复查。②对于年轻有生育能力且有生育要求的CIN2患者，如果阴道镜下SCJ及病灶完全可见，并且患者具备随访条件时，可以选择随访观察。随访管理方面，不支持对宫颈HSIL所有切缘阳性者进行重复性切除手术，仅推荐用于对存在病变残留的高风险人群。AIS经子宫颈诊断性切除术后且切缘阴性，有保留生育的愿意并能够严密随访者，可选择随诊；对经多次切除术后仍不能达到切缘阴性者，不建议行保留生育的管理。再次实施切除性手术以取得切缘阴性，是对切缘阳性AIS患者管理的优先选择。对于切缘阳性、多灶病变，或残余子宫颈管ECC阳性者，如经评估无法再次进行锥切术时，在充分告知患者风险情况下可选择全子宫切除术。

复旦大学附属妇产科医院宫颈与阴道早期疾病诊治中心隋龙教授团队2021年在中华妇产科杂志发表论著《基于切缘状态的子宫颈原位腺癌分层管理的探讨》，参照2006年和2012年美国阴道镜检查与子宫颈病理学会（ASCCP）指南，对于LEEP术后诊断子宫颈AIS患者，只要患者无生育需求，多数不考虑其切缘状态及年龄，均推荐行子宫切除术，故子宫切除率高达61.0%（152/249），超过半数（56.6%，86/152）的患者为切缘阴性，平均年龄为43岁，说明子宫颈AIS最终行子宫切除术者，并非均是因为切缘阳性，而是根据指南推荐切除子宫。在子宫切除标本中发现，有病灶残留者占11.8%（18/152），其中切缘阳性患者的病灶残留率为18.8%（12/64），另外81.2%（52/64）的患者切缘阳性，切除的子宫标本中并未发现病灶残留。

子宫颈锥切术后的切缘状态是预测病灶残留、患者后续处理的重要指标，而年龄和生育需求也应是临床决策的参考指标。对于切缘阴性的子宫颈AIS患者，无论其是否考虑再生育，其AIS的复发风险及浸润癌的发生风险都很低，随访观察是安全的；对于切缘阳性的子宫颈AIS患者，如果年轻或有生育愿望、阴道镜图像满意、随访依从性好，可考虑再次锥切，取得切缘阴性，从而保留其生育功能。但无论何种情况，术后均应密切随访。

六、国际外阴癌前病变共识发布，我国肛门上皮内瘤变共识即将发布

2022年11月，国际外阴癌前病变共识发布（The European Society of Gynaecological Oncology (ESGO), the International Society for the Study of Vulvovaginal Disease (ISSVD), the European College for the Study of Vulval Disease (ECSVD) and the European Federation for Colposcopy (EFC) Consensus Statements on Pre-invasive Vulvar Lesions），推荐如下。建议用免疫组化法来区分疑难病例：P16、ki-67、p53（鳞状病变）、PAS-D、粘菌素、CK 7、GCDFP-15、GATA3（外阴佩吉特病）、S100、Melan-A、HMB 45（原位黑色素瘤）；建议对dVIN患者可见的病变行完全的手术切除，以治疗病变并排除浸润；切除dVIN后，建议使用局部高效皮质类固醇治疗相关的硬化性苔藓和扁平苔藓，以降低复发/进展的风险；建议VHSIL女性行阴道镜，检查宫颈和阴道，并检查整个下生殖道，包括外阴、肛周和肛门区域；建议VHSIL行非切除治疗（药物、激光汽化、超声抽吸、光动力），治疗前行多点活检以排除浸润；应考虑将咪喹莫特作为一种治疗方案，以保护VHSIL患者的正常外阴解剖结构；若VHSIL手术切除后切缘阳性，如果临床检查未显示残留病变，必须对患者进行随访，不建议立即再次切除；可考虑用HPV疫苗作为手术治疗的辅助方法，以减少VHSIL复发；建议VHSIL治疗患者对HPV相关肿瘤终身随访；若外阴Paget病手术切除后边缘呈阳性，如果临床检查未显示残留病变，必须对患者进行随访，不建议立即再次切除；不应行导致外阴解剖结构严重扭曲的手术治疗外阴癌前病变；外阴癌前病变治疗后，应根据复发风险（病变类型、患者年龄和免疫状况、其他相关下生殖道病变）调整随访。

随着肛门癌及其癌前病变发病率在全球范围迅速升高，其诊治愈发引起重视。继2021年IFCPC大会上复旦大学附属妇产科医院展示了国内首篇有关高分辨率肛门镜对肛门癌前病变诊疗的临床研究成果之后，2022年美国ASCCP“肛门与女性下生殖道HPV感染”大会上，隋龙教授团队展示了该中心的最新研究成果。由CSCCP牵头、多学会联合发布的《肛门上皮内瘤变诊治中国专家共识》已进入最后修改阶段，即将发布。一项以高分辨率肛门镜（HRA）为主体、为期6~7年、旨在评价九价人乳头瘤病毒（HPV）疫苗在中国男性中的保护效力、免疫原性和安全性的大规模临床研究，已在2022年启动，HRA培训任务需求非常大。而HRA检查目前在我国远远满足不了临床需求。

绝经后宫颈上皮内病变诊治中国专家共识（2022年版）核心要点解读

中国宫颈癌的两个高发年龄段分别为35~39岁和60~64岁，绝经后是女性宫颈癌的第二个高峰。国内单中心研究显示，宫颈活检CIN2和CIN3患者中绝经后女性占4.3%~6.5%。由此可见，中国宫颈癌及癌前病变在绝经后女性中并不罕见，绝经期女性需要重视宫颈癌筛查，降低宫颈癌的发病率。绝经后女性的生理内分泌改变给细胞学筛查带来的一定挑战，也因此HPV检测对绝经后女性宫颈筛查尤显重要，绝经后女性筛查更适合由细胞学筛查转变为HPV为基础的宫颈癌筛查。

绝经后阴道镜检查和活检难度增加，诊断准确率降低，务必重视宫颈管部位的评估，ECC作为宫颈活检的补充，在绝经后的诊断价值更高，对于宫颈、阴道萎缩明显者，排除雌激素使用禁忌后，局部给予雌激素治疗后可提高阴道镜检查醋酸试验和碘试验准确性。宫颈锥切术是宫颈癌前病变的推荐治疗方式。对于宫颈萎缩严重、穹隆完全展平、锥切手术无法实施者，在充分告知的情况下，可选择子宫切除术，术前需ECC 及盆腔MRI评估，初步排除内生型宫颈癌，并与患者充分沟通，告知其术后病理可能升级为宫颈癌。

值得注意的是，绝经后女性宫颈治疗方面应慎重，应在有明确指征的情况下行有创操作，避免过度诊治，这是因为绝经后女性宫颈转化区往往为3型，宫颈病变常位于宫颈管内，一旦粘连，对ECC造成困难，非常不利于宫颈病变随访。

宫颈癌筛查技术新理念、新征程

宫颈癌一级预防非常重要，HPV疫苗接种是宫颈癌一级预防的重要内容，接种HPV疫苗是子宫颈癌综合防控策略中的重要组成部分。我国目前我国9~45岁的适龄女性超过3亿，而HPV疫苗接种率仅约5.5%，要实现2030《加速消除宫颈癌全球战略》，提高HPV疫苗接种率是最重要的方法之一。

宫颈癌筛查是宫颈癌二级预防的重要内容。细胞学筛查自20世纪40年代开始自美国迅速推广至全球后，美国欧洲等国家宫颈癌发生率和死亡率均显著下降。细胞学筛查强调细胞学质控，其筛查效果与细胞病理医生的水平紧密相关，因此细胞病理医生的培训尤为重要，而在低收入国家和地区培训合格的病理医生困难重重。伴随着人类对宫颈癌病因的认识，宫颈癌筛查从细胞形态学水平进入到分子病因学水平，由于绝大多数宫颈癌与HPV相关，HPV检测相比细胞病理检查更为标准化、统一化、均质化，其在宫颈筛查领域的地位不断提高。

近年来，美国和欧洲国家均强调HPV检测重要性及意义。2019美国基于风险的异常宫颈癌筛查结果和癌前病变共识指南提出，只有在HPV检测或联合筛查不可行的情况下，单独细胞学检查才是可以接受的；细胞学对于癌前病变筛查的敏感度不如HPV检测，因此建议要更频繁的筛查。而欧洲则已经从细胞学初筛HPV分流转变为HPV初筛细胞学分流的宫颈癌筛查模式。同样，HPV检测对我国宫颈癌筛查工作十分重要，有望帮助解决我国筛查率不够高的难题，对本世纪末消除宫颈癌具有重要的意义。

预防宫颈癌前病变，意义之深远广阔

自HPV疫苗2006年全球上市后，在纳入国家计划免疫、疫苗接种覆盖率高的澳大利亚、欧洲各国、美国等多个国家和地区HPV感染率、宫颈癌前病变发生率、宫颈癌发生率均不断下降，宫颈癌在高收入国家和地区的肿瘤排名不断下降。但全球特别是低收入国家HPV疫苗引入免疫计划速度缓慢以及总体人口覆盖率低，基于此，今年WHO评估了单剂次HPV疫苗在预防宫颈癌方面的作用后，建议9~14岁和15~20岁女性接受单剂次或两剂次接种，21岁及以上女性接受间隔6个月的两剂次接种，以帮助提高HPV疫苗接种速度和覆盖率。

尽管性生活开始前接种HPV疫苗对预防宫颈癌效果最好，真实世界研究已经表明性生活开始后接种HPV疫苗仍能获益，宫颈癌发生率仍大幅度下降。因此，九价扩龄至9~45岁对我国降低宫颈癌发生率具有重要意义。既往对成年女性局限于二级预防，现在预防前移了一大步，实现了一二级联防联控，而这正是加速消除宫颈癌的有效、必经之路。

宫颈病变防控是宫颈癌防控的前移，需要妇产科和全社会多层次多高度的共同努力。HPV疫苗接种覆盖率不断扩大，宫颈癌筛查覆盖面不断扩大，这两个覆盖率的大幅度增加是大幅度降低我国宫颈癌发生率最重要的方法，对所有女性，尤其是既往被忽视群体、低收入群体意义重大。随着中国做出承诺，随着HPV疫苗在我国接种率的不断增加，HPV检测在宫颈癌筛查中不断发挥作用，我国宫颈癌防治工作成效将不断扩大和显现。

值得注意的是，HPV疫苗是预防性疫苗，性生活开始前预防效果最佳，且保护效力针对疫苗覆盖型别，不是治疗性疫苗，不能覆盖所有高危型别，仍应定期进行宫颈癌筛查，我国需不断加强细胞病理培训和阴道镜培训，不断提高宫颈癌防控水平。2022年，CSCCP在全国各地组织阴道镜培训38场、细胞病理培训22场，各省市也各自开展了大量阴道镜和细胞病理培训，对于宫颈病变防控具有重要的意义。

未来，不断提高HPV疫苗接种覆盖率和宫颈癌筛查覆盖率是我国宫颈癌防控的最重要的方向。在大力推进一级预防的同时，通过HPV创新性自采样技术、HPV即时检验（point-of-care testing，POCT）技术的进步和应用，有望帮助进一步帮助提高二级筛查覆盖率。相信明天更美好！

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