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1、妇产科在线: 从卵巢癌的治疗现状来看，卵巢癌患者5年生存率约40%，并且复发率高，通常复发性卵巢癌患者会经历多次化疗，每次化疗后患者的PFS逐渐缩短，从铂敏感变成铂耐药，这也是卵巢癌治疗中非常棘手的一个问题。那么对于反复复发的卵巢癌患者，您认为目前治疗存在哪些难点？


李莉教授：卵巢癌反复复发一直是困扰临床医生的难题。患者会发生反复复发与多种因素相关，如化疗药物耐药、卵巢癌细胞变异等。对于卵巢癌反复复发的管理，一是复发后的治疗，二是去控制复发的发生，这也是卵巢癌治疗的关键问题，即尽量控制复发，使患者一直处于完全缓解的状态。


一直以来，卵巢癌复发的治疗都面临很大的挑战，尤其是患者出现铂耐药后，化疗疗效差，临床用药有限，治疗十分棘手。并且反复复发的患者经过多线化疗后，常会出现骨髓抑制、心理负担重等，导致很多患者最终放弃治疗。为了改变这一现状，多年来，妇瘤工作者做了很多方面的努力，尤其在控制复发方面，取得了一定的成就。近年来，PARP抑制剂的出现，使卵巢癌的治疗发生了“划时代”的变化。目前，PARP抑制剂主要用于卵巢癌的维持治疗和晚期复发卵巢癌的后线治疗，为复发卵巢癌患者的治疗带来新的希望。


2、妇产科在线：2020年ESMO会议中公布了PARP抑制剂帕米帕利的102研究数据，对于PSOC和PROC患者的单药治疗，均显示出了优越的ORR和DOR。您认为这对复发性卵巢癌的治疗有哪些临床价值和启示？


李莉教授：在PARP抑制剂临床应用的过程中，我们发现，PARP抑制剂用于卵巢癌一线维持治疗可有效改善患者的5年生存率。但在卵巢癌治疗过程中，仍有一部分患者会出现复发，而治疗上较为棘手的就是反复复发后发生耐药的患者。帕米帕利作为PARP抑制剂新药，其102研究的数据显示，对于BRCAm的复发卵巢癌患者，无论是PSOC患者还是PROC患者，均可以从帕米帕利单药治疗中获益，PSOC患者的客观缓解率（ORR）可以达到64.6%；PROC患者的客观缓解率（ORR）可以达到31.6%。这些数据给临床医生带来了很大的鼓舞，也给卵巢癌患者带来了治疗的新希望。


3、妇产科在线： 在复发性卵巢癌患者中有大约30%~60%不耐受或者惧怕化疗。基于102研究的结果，您认为对于BRCAm 3L+卵巢癌患者，PAPR抑制剂治疗是否可以为患者带来新的选择？


李莉教授：所谓3L+卵巢癌，也就是完成初始治疗的卵巢癌患者，经过一线、二线复发治疗后，再次发生复发。这类患者，通常已经对大部分所用的治疗药物耐药，并且患者对化疗存在惧怕心理，经过多线化疗后，对化疗的耐受能力也明显下降。无论从医生的角度还是患者的角度，3L+卵巢癌的治疗都存在两难的问题，如果患者不继续化疗，有可能失去生命；如果进行化疗，患者的生活质量有可能会很差。而PARP抑制剂的出现为这一窘境带来新的突破口。


对于患者而言，比较愿意接受这种既不影响生活质量又不加重心理负担的治疗方式，对于临床医生而言，也希望患者能够从PARP抑制剂治疗中得到更好的生存获益。卵巢癌后线治疗的相关研究已经证明，多线复发的患者能够从中PARP抑制剂治疗中获得更好生存获益。因此，PARP抑制剂是BRCAm 3L+卵巢癌患者很好的治疗选择。


4、妇产科在线: 不同的PARP抑制剂有不同的特点，帕米帕利在药理机制上有哪些特点？您认为这些机制特点有着怎样的临床意义？


李莉教授：在卵巢癌的治疗过程中，临床面临的最大问题就是药物耐药，无论是化疗药还是PARP抑制剂都有可能会出现耐药。帕米帕利在药理机制上有一个突出特点，即非药物泵（P-gp蛋白）底物。这一特点使帕米帕利不易发生耐药，且长期应用有效。此外，帕米帕利的另一个突出特点就是具有较强的血脑屏障穿透性，很多晚期卵巢癌的患者会发生脑转移，临床上大部分抗癌药难以透过血脑屏障进入脑组织，帕米帕利较强的血脑屏障穿透性除可治疗卵巢癌脑转移患者，对于预防脑转移也很有意义。


5、妇产科在线: 根据您的临床经验，有哪些指标可以提前帮助预判化疗预后不佳的卵巢癌患者人群？对于化疗预后不佳人群，您在治疗方案方面有怎样的考虑？


李莉教授：卵巢恶性肿瘤是发病机制、分型、临床治疗都较为复杂的疾病。根据以往的临床治疗经验，在肿瘤细胞分化方面，恶性程度比较高的，如高级别浆液性卵巢癌比低级别浆液性卵巢癌、卵巢黏液性肿瘤预后差；在FIGO分期方面，有胸腹水转移或IV期患者预后较差；在淋巴结转移方面，淋巴结转移部位较多的患者预后较差。


随着精准治疗时代的到来和基因检测的应用，临床研究发现，相比non-BRCA的患者，有BRCAm的患者治疗效果较好。包括HRD在内的卵巢癌基因检测有利于疾病的治疗和预后评估，同时我们能够根据检测结果将患者进行分层，进而达到精准治疗。对于铂敏感、BRCAm和/或HRD+的患者，可以选择化疗联合PARP抑制剂维持治疗，进而获得较好的临床获益；对于铂耐药、non-BRCA和/或HRD-的难治性患者，PARP抑制剂联合免疫抑制剂、抗血管生成药物等探索性研究正在进行，我们期待研究结果的公布。当然，我也相信随着这些研究的不断深入，以及PARP抑制剂等新药的不断研发和上市，将为难治性卵巢癌患者带来更多的福音！


李莉 教授

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李莉，博士，主任医师，教授，博士/硕士生导师。新疆肿瘤医院妇外一科主任，新疆肿瘤医院学术带头人、教学名师，新疆肿瘤医院妇科教研室主任，新疆肿瘤医院子宫颈癌、卵巢癌多学科团队专家。新疆宫颈癌质控中心主任，新疆医学会妇科肿瘤分会副主任委员，新疆医学会妇产科学分会常委，中国抗癌协会第一届青年理事会副理事长，中国抗癌协会家族遗传性肿瘤协作组委员，中国临床肿瘤学会（CSCO）妇科肿瘤专家委员会委员，中国妇幼保健协会微创分会委员，新疆医科大学“天山英才”。《新疆医科大学学报》编委。