3月21日,由中国优生科学协会阴道镜和宫颈病理学分会(CSCCP)主办的“第二届HPV基因分型检测质量控制及临床应用高峰论坛;WHO2030全球消除宫颈癌目标推进-共商·共议”在北京丽晶酒店隆重召开。在精彩纷呈的学术报告分享之后,由中国优生科学协会CSCCP主任委员、北京大学人民医院魏丽惠教授和全球消除宫颈癌专家组成员、CSCCP副主任委员、中国医学科学院肿瘤医院乔友林教授主持了圆桌讨论环节,针对当前检验与临床面对HPV检测出现的困惑和难点,来自妇产科、检验、临检中心、病理、流行病学、疾病预防领域的50多位专家齐聚一堂,对以下5个问题展开热烈讨论,提出了对规范HPV基因分型检测的建议,以推进在中国“WHO2030全球消除宫颈癌”战略目标。


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一 、结合国情,我们如何共同促进中国实施WHO2030消除宫颈癌战略的筛查目标?


专家观点:沈丹华教授(中华医学会妇产科分会病理学组组长,CSCCP副主任委员,北京大学人民医院)

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目前,越来越多的专家认同HPV作为初筛更适合中国国情,HPV检测在标准化方面做得更好。我国细胞病理人才比较短缺,需要加强质控。近五年来病理专家们做了大量工作,大概组织了75期培训,有四千多名病理医生参加,提高了细胞学和病理检测的质量。为了消除宫颈癌的战略目标,尽管HPV作为初筛已经成为共识,但是细胞病理的分流作用还是不可缺少的。一方面要加强提高细胞病理的质量,另一方面需要将一些新的分子技术在细胞病理中进行推广应用,比如细胞或组织中p16和ki67的免疫组化等,通过这些新技术在细胞病理中的应用,会推进我们更精准地进行筛查。HPV初筛查出的感染率比较高,对于后面的分流,细胞病理专业的同仁依然有很重的义务,所以虽然有了新技术推出,但是这些传统的经典的技术不能放弃,需要继续加强。


专家观点:赵更力教授(原WHO妇儿保健研究培训中心主任,CSCCP常委,北京大学第一医院)

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消除宫颈癌是我国很重要的公卫任务。2019年,国家两癌筛查纳入基本公共卫生服务项目。这面临一个很大的挑战,因为从原来的重大公共卫生转变为基本公共卫生,益处是将两癌筛查变为长期的工作任务,而且面向基层,但令人担忧的是从原来的专款专用到现在妇幼卫生项目整体打包,经费是否确保到位。因此在经费方面,还需要提高各方的关注度。另外,关于自采样和互联网医疗,中国在十四五计划和十九届人大会议中,都提到了互联网+的概念,中国的互联网发展还是非常快的。如果我们在基层农村特别是偏远地区把这项做好的话,可以促进宫颈癌筛查率的提升。在上午报告当中也有目前一些自采样研究,希望能提供更多的数据,推动人群筛查。


专家观点:陈汶教授(WHO全球HPV实验室网络中国参比实验室负责人,CSCCP常委,中国医学科学院附属肿瘤医院)

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关于HPV自采样跟互联网医疗,我觉得要特别谨慎,通常来讲自采样一般采的是下生殖道,是采不到宫颈的,下生殖道多重感染比宫颈更多,一旦筛查为阳性的话,假阳性率更高一些。实验室使用试剂如果按照2015年国家规定来讲,是对宫颈取样进行阈值设定的;下生殖道取样HPV的阈值设定需要更多的数据支持,如果按照现有试剂检测,会导致假阳性太多,基层医疗资源原本不足,还会造成更加缺乏。


专家观点:乔友林教授(全球消除宫颈癌专家组成员、CSCCP副主任委员、中国医学科学院肿瘤医院)


陈老师提的是非常好的一个问题,因为目前做HPV产品的研发注册是按照宫颈取样来做的,下生殖道需要做下一步产品优化,否则假阳性增加对下一步分流带来很大的困难。


专家观点:马丁院士(中国工程院院士,中华医学会妇科肿瘤分会前任主任委员,CSCCP副主任委员,华中科技大学同济医学院附属同济医院)

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宫颈癌的发病率和死亡率增高,发病率增高可能与我们加大筛查力度有关系。在2030年要尽量达到消除宫颈癌目标的话,我国需要采取一些切实可行的措施,一方面要加大筛查力度,扩大范围,另一方面筛出HPV阳性的人群要精准地进行分流管理。第二,在具备一定条件的医院,建立宫颈专科门诊,把宫颈发病控制在癌前病变,才有可能让宫颈癌的死亡率大幅度地下降。前面是扩大筛查和精准管理,后面是宫颈门诊力度要加大。国家妇产疾病中心正在建立当中,通过这个中心的建立,把这个措施推下去,真正为老百姓做点实事。


专家观点:王新宇教授(中华医学会妇科肿瘤学分会秘书长,CSCCP常委,浙江大学医学院附属妇产科医院)

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对于消除宫颈癌,提高覆盖率是一个非常重要的问题。从浙江省来看,从2017年开始在城乡妇女全面推行免费宫颈癌筛查和乳腺癌筛查,理论来讲已经覆盖到所有人群了,但是还是有很多人会漏掉。一个是健康教育,很多人没有筛查的意识;还有一个浙江省是流动人口大省,筛查没有覆盖到外地户籍人群,而这些人群,在户籍所在地又是空缺人群,没有得到筛查,这是造成筛查覆盖率不够的一个因素。第二个,省妇幼保健院和省级大医院都是省级两癌筛查质控中心。当前,把筛查点放在县一级医院,其中的试剂合规、检测能力达标、实验室质控合格以及病理细胞检测质量保证,都是筛查中非常重要的部分,亟待规范。如何把质控做好,提高筛查的精准有效性,都要考虑。


小结


乔友林:第一个问题大家都提到:用HPV做初筛基本上已经达成共识;大家的讨论基本聚焦在三个方面,一是提高筛查的覆盖率;第二,HPV阳性人群的精准分流;第三,需要有一定的机构,一定的队伍,专科门诊或者专科团队,重点来做宫颈癌筛查防治工作。


二、根据2015年国家药监局HPV试剂指导原则,首批开展临床研究注册验证的HPV检测试剂,将最快于今年获批,接下来HPV检测试剂该如何选择?


专家观点:谢幸教授(中华医学会妇科肿瘤学分会主任委员,CSCCP副主任委员,浙江大学医学院附属妇产科医院)


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中国有这么多HPV试剂,检测质量参差不齐。我们要实现战略目标,其中非常重要的一环就是进行高质量的筛查。现在中国逐渐采用HPV检测作为初筛,在这种情况下,HPV检测试剂的质量及可靠性就非常重要。现在我们非常高兴看到有一批国内企业正根据“2015年HPV试剂指导原则”开展临床试验,今年将陆续有产品获得审批通过,因此,建议中国药监局考虑:明确开展临床验证试验,并获得注册审批更新的产品可以用于宫颈癌初筛、联合筛查及分流等;而对于那些没有开展临床试验的HPV试剂也需要明确其使用界限。


专家观点:陈汶教授(WHO全球HPV实验室网络中国参比实验室负责人,CSCCP常委,中国医学科学院附属肿瘤医院)


现在已经有10多家企业做了临床试验,陆续还有些企业在做。美国2019版ASCCP更新指南,提出风险阈值,4%风险以下的不转阴道镜,4%以上的风险要转。这么多厂家试剂最后的评价标准如何?我觉得非常难,因为各个研究做的地方不同,有高发地区、中发或低发地区;在不同的地区,人群不同,使得我们试剂选择时会有很大的困惑。希望未来在CSCCP的指导下做进一步的规范细化。


专家观点:沈佐君教授(安徽省临床检验质量控制中心常务副主任,中国科学技术大学附属第一医院)

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沈佐君:对HPV试剂盒,定量也是非常重要的点,这个技术从原理上是可以实现的,定量通常会受到采样的局限性,就是采样多少的问题,但是现在也有一些技术,就像我们做新冠一样,能不能采到样,可以用管家基因来进行检测,临床上很看重这一点,所以讲到试剂盒,能够定量的更好。 


小结


乔友林:刚才国家卫健委临检中心张瑞教授已给大家介绍,以前在基层医院不能做核酸检测,随新冠疫情的需要,现在二级医院都有PCR实验室,因此在这种情况下要达到世卫组织要求的70%筛查率,还是有希望的。


三、如何建立不同HPV检测方法结果互认(医院与医院、医院及医学检验所等)的行业规范?


小结


乔友林:医院选择HPV试剂盒是根据药监局批准的产品。以前的困难在于药监局批准HPV检测试剂时用的是分析敏感度,没有批临床适应症。2015年药监局根据国际上的规范出台了HPV试剂指导原则,指出要有临床适应症。HPV感染是一个隐性的感染,感染以后没有临床症状,只是感染以后引起疾病了才会受到重视。所以在这种情况下,第三个问题就需要临床医生把握好,按照药监局批准的适应症选择给患者开检验单,按照初筛、联合筛查或分流用途使用。药监局批准了,我们的临床医生就要用合格的、有批准临床适应症的产品。


四、如何提高我国宫颈癌筛查覆盖率?怎样发挥新冠疫情建立起来的全国核酸检测能力助力宫颈癌筛查?


专家观点:王临虹教授(中国疾病预防控制中心慢性病首席专家,CSCCP副主任委员)


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消除宫颈癌是一个全国性的工作任务,所以最重要的是覆盖率和精准筛查,要用高效能方法的检测。今天听了几位报告,在技术方面有很多新的发展和研究结果,特别是在人群筛查应用方面有很多启示。


我想说两点:第一,HPV筛查目前使用很乱,需要更好地探索人群应用的方法,要达到覆盖率,不能仅在数量上去追求,最重要的还需要精准方法。虽然现在做了很多的筛查,实际上效率并不高,所以这方面应该更好地探索。第二个,在研究过程中要关注基层,需要更多的考虑基层能用的检测方法和基层能有的条件。现在很多研究把筛查流程和筛查分流的策略结合起来,而有一些研究,比如多型别的分型检测,流程里面没有,造成不衔接和多分型检测不能指导筛查,目前在医院临床中能应用,但是人群筛查方面需要修订流程。


关于覆盖率方面,我们现在很多的问题是管理问题,很多人在重复检测,而大多数人没有检测,我们的大样本研究里也看到,有的省份说的数量是70%~80%,但实际上并没有这么多,出现同一个人重复筛查的情况。所以需要管理精准化,要在管理上把有限的资源用在从来没有筛查过,或很长时间没有筛查过的女性。先把覆盖率做到,然后再去讲三年五年一次的筛查,要朝着宫颈癌筛查的精准化管理转变。


专家观点:赵方辉教授(国家癌症中心流行病学研究室主任,CSCCP 常委,中国医学科学院肿瘤医院)

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如何利用新冠建立的检测能力助力宫颈癌筛查。因为这两个都是病毒引起的,一个病毒引起的急性传染病,另一个是病毒引起的慢性肿瘤,检测是互惠互利的。刚才张瑞教授讲的报告里讲到很多实验室的能力建设和人员培训,因为国家投入了实验室的建设,投入了人员的培训,我们妇幼系统可以考虑抓住这个机会,把HPV检测在这个平台上继续应用,才能更好发挥国家投入的作用。因为两癌筛查没有能力建设的费用,现在通过新冠已经建立了,这是非常好的契机。希望HPV检测能够像新冠检测一样常态化和常规化,来实现消除宫颈癌的目标。


专家观点:李静然教授(CSCCP秘书长、北京大学人民医院)

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新冠疫情给我们提供了机会,如果把我们试剂价格大众化,这对提高筛查覆盖率很有用。第一,增加覆盖率最关键还是意识问题,我们在全国做自取样研究,发现有三分之一女性没有做过筛查,到第二年随访来的人非常少,所以提高女性接受筛查的意识很重要。第二,自取样可能阳性率相对比较高,因为取到的是宫颈和阴道的脱落细胞,从目前13个省两万多人的数据来看,单一分型还是70%多,和医生取样的阳性率差不多,我们虽然没有做医生取样和自取样的对照,但是数据来讲单一型的感染都是70%多,是相似的,只是自取样多型别感染比医生取样多一点。对自取样我们正在统计拓展分型的情况,评估除了16、18型之外,33、31型是否可以通过风险评估来进行分流。


专家观点:孔北华教授(中华医学会妇科肿瘤分会候任主任委员、CSCCP副主任委员, 山东大学齐鲁医院)


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为提高覆盖率,建议把宫颈癌筛查目标写进政府工作报告。浙江省就是全省覆盖,我们济南市为了创建试点城市也在推行全覆盖,如果全国各级政府都能这么做的话,我们目标才能实现,我觉得这是关键的关键。


小结


魏丽惠:刚才大家讨论如何高效提升筛查覆盖率,大家呼吁在健康文明城市应该把宫颈癌筛查写入,如果把公共健康这一项也写在里面,将会对提高筛查覆盖率是个推动。关于筛查策略,需要精细化地做更细致的分流流程。还有就是筛查方法,因为自取样+互联网是一个很好的趋势,我国大数据的研究证实自取样方法是可行的,国外也已有一些研究,自取样已成为各国关注的筛查方法之一。目前的问题是如何利用互联网。群众教育也非常重要,很多宫颈癌病人得了病才发现自己从未接受过筛查,所以多层次、多方法、多种渠道的健康教育需要加强。


五、2020年美国FDA年首次批准拓展HPV16、18、45、51、52及31型基因分型的临床适应证,这对我国HPV检测及新型生物标记物临床应用有何启示?


专家观点:孙蓬明教授(CSCCP常委,福建省妇幼保健院医院)

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FDA批准基因分型及拓展应用和适应症是有意义的。刚开始高危型HPV临床应用时是不分型的,主要是关注高危型HPV阳性者是否会有病变。随着学科进展,逐渐看到HPV分型检测的临床意义。新冠给我们很大的启发和鼓舞,不同地方病毒的型别不一样,致病溯源性不一样。这几年国内做了很多HPV基因分型的临床研究,我国自主研发采用单拷贝基因标定病毒数,探索高危型HPV定量在临床应用的意义。我国研发做新型的生物标记物,对提高宫颈病变的精准筛查非常有帮助的,希望这些研究能继续深入。


专家观点:生秀杰教授(广州医科大学附属第三医院)

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关于HPV用于宫颈癌筛查越来越受到关注,除了基因分型,国内外也关注到HPV病毒载量用于分流。在临床具体工作中,分型和载量如何指导我们临床工作,包括与阴道微生态环境之间的关系,都需要大数据的临床研究。


专家观点:高蜀君教授(复旦大学附属妇产科医院)

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HPV检测中分型和载量以及精准分流,都需要循证医学的证据。分型一方面鉴别是持续还是反复的感染;另外一方面,需要分别评估不同型别HPV感染的致病能力及其差异,除了16、18型,其他不同型别的致病性是有区别的,针对不同的感染时间,也会有不同的评估。另外关于载量,很多研究还是横断面的研究,仅仅是绝对值评估载量。我们在做前瞻性的研究,除了观察型别持续感染的时间,或者自然消退的时间,我们还希望观察动态载量的变化,做出某种型别变化的模式,探讨不同模式是不是可以用来预测转阴或者整合,通过生物标记物,也许有一些好的筛查策略。


专家观点:何善阳教授(广东省人民医院)


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HPV分型定量对趋势很有意思,如CIN3中有32%会转阴,这可能跟分型关系不大,和它结合的位点以及载量有关,我们需要深入研究。 


小结


魏丽惠:大家谈到非常重要的是原来主要关注16、18型,现在45、51、52、31型也逐渐得到关注。这和发达国家的大背景有关,由于疫苗的应用,16、18型得到预防了,其他型别便凸显出来。一些临床实验提出31型感染也需要转诊阴道镜。随着我们筛查和推广疫苗,因为16、18型都转诊阴道镜,可能其他型别会显现。中国52、58型这两个型别导致的癌症占宫颈癌14%,世界水平只占7%,我们的数据比全球高,也是值得我们中国人关注的。另外31型也是这样,但是大样本的文献报道不多,需要提供更多的数据。 关于HPV检测,除了定性以外,在定量上得到那么大的关注,主要是为了精准化管理,定量主要是设定Cutoff值,Cutoff值明确后,才能够给临床做参考。我国新冠疫苗及新冠病毒检测发展很快,分子生物学研究在我们国家发展迅速,特别是现在走科技强国的道路,未来我们会更加关注,希望定量能得出更多的结论,应用到临床。


大会总结


魏丽惠:本次会议非常成功,这是第二次各个专业的专家一起探讨宫颈癌预防,在前年第一次尝试的基础上,今年专家规格更高、更全面,未来希望这个方式能够持续。同时,今后CSCCP大会将邀请检验专家给临床医生分享有关HPV检测应该注意的问题等内容,随着药监局的新注册证被批准,临床会以国家药监局批准为依据应用,没批准的不要乱用于筛查,需要把检测推向规范化,这点非常重要。