1.BRCA临床检测的意义


BRCA1/2基因突变约占高级别浆液性卵巢癌的25%左右，分为胚系突变（gBRCAm）和体系突变（sBRCAm）两种。gBRCA1/2突变起源于生殖细胞，与肿瘤的遗传易感性相关。携带有gBRCAm的女性，卵巢癌发生风险提高10~30倍。sBRCA1/2突变仅存在于肿瘤细胞中。NOVA、Study19和ARIEL3等相关临床研究表明，携带gBRCAm和sBRCAm的铂敏感复发卵巢癌患者均能从PARP抑制剂中明确获益。BRCA基因检测有助于对患者及其家族进行遗传咨询、预测治疗价值和判断预后。


2.从BRCA到HRD的人群获益扩大


然而，BRCA1/2突变并不能涵盖所有能从PARP抑制剂中获益的人群，根据“合成致死”的原理，PARP抑制剂可以在所有的同源重组修复缺陷（HRD）肿瘤细胞中发挥作用。同源重组修复通路（HR）是一种涉及许多基因产物的复杂过程，BRCA1/2基因只是关键基因之一。另外还涉及许多其他基因，包括RAD51、ATM、MRE11、RPA和NBS1等基因，这些基因发生突变失活、启动子甲基化，以及缺氧或代谢因素和其他一些未知的原因，同样会导致同源重组修复缺陷（HRD）。同源重组修复缺陷（HRD）阳性约占高级别浆液性卵巢癌的50%左右。


目前Myriad Genetics和Foundation Medicine两家国外公司均可提供HRD检测，这两种方法均是利用基因组瘢痕标志物进行检测。Foundation Medicine的HRD检测主要是通过杂合性缺失（LOH）来评估HRD，LOH比例≥16%时称为LOH-High，表示HRD阳性。而Myriad Genetics的HRD检测则主要是基于基因组不稳定性评估HRD状态，检测内容包括杂合性缺失（LOH）、端粒等位基因不平衡（TAI）和大片段迁移（LST），当HRD评分≥42时认为是HRD阳性。国内的HRD检测相比国外较为滞后，但也在快速发展中。多家国内检测公司的HRD检测已实现商业化。HRD检测在中国的落地有助于临床医师更好地做出治疗决策，以期达到最佳治疗效果。


3.HRD检测广泛应用于PARP抑制剂关键临床研究


Foundation Medicine公司的LOH检测在Rucaparib关键III期临床研究Ariel 3中得到了验证，无论是LOH阳性患者还是ITT人群，Rucaparib对比安慰剂组均延长患者中位无进展生存期。


奥拉帕利III期SOLO2研究仅纳入了BRCA阳性的铂敏感复发性卵巢癌患者，其II期study19纳入了265位患者，入组标准不要求患者必须携带BRCA基因突变，而是铂敏感复发并在含铂化疗后达到CR或PR。Study19结果表明ITT人群奥拉帕利组对比安慰剂组显著延长患者中位无进展生存期（8.4 VS 4.8个月）。随着HRD检测在PARP抑制剂中的兴起，Study19 采用了Myriad myChoice方法检测HRD，回顾性分析了36位BRCA野生型/HRD阳性患者和51位HRD阴性患者的疗效数据，其HR值分别为0.48（0.18-1.17）及0.60（0.31-1.17）。该回顾性分析局限性为II期研究样本量较小，仍需大规模的III期临床研究进一步验证。


Myriad myChoice方法检测HRD在尼拉帕利NOVA研究中得到了进一步验证，NOVA是一项随机、双盲、安慰剂对照的III期临床试验，纳入了含铂化疗后完全缓解或部分缓解的复发性上皮性卵巢，输卵管或原发性腹膜癌患者。根据BRCA突变状态分为gBRCA突变(n=350)、non-gBRCA突变(n=203)两个队列，第一步检测gBRCA患者的疗效，第二步将non-gBRCA突变组进一步细分为HRD阳性 (n=162)、HRD阴性(n=134)、HRD不确定(n=54)三组，第三步分析BRCA野生型在内的所有non-gBRCA突变患者。


通过NOVA研究的结果能够看出，不同生物标记物的患者均能从尼拉帕利治疗中获益，gBRCA突变患者疗效最为显著，尼拉帕利组患者中位无进展生存期（mPFS） 21.0月对比安慰剂组mPFS 5.5月（HR：0.27）. BRCA野生型/HRD阳性患者，尼拉利组中位无进展生存期9.3月对比安慰剂组mPFS 3.7月（HR：0.38）. 而在HRD阴性组，尼拉帕利同样有获益，中位无进展生存期6.9月对比安慰剂组mPFS 3.8月，疾病进展或死亡风险降低42%（HR=0.58）。


HRD阴性的铂敏感复发卵巢癌患者也可从中获益，其机制可能与PARP抑制剂的捕获作用有关，PARP抑制剂能够捕获DNA单链断裂位点处的PARP酶，使PARP保持对DNA的结合，这一过程被称为DNA-PARP复合物的“捕获（trapping）”，捕获作用使DNA-PARP复合物长期存在，从而阻断了后续DNA 的修复。需要注意的是，HRD阴性约占高级别浆液性卵巢癌患者一半，即使是铂敏感复发性的HRD阴性患者，其本身预后仍较差，安慰剂组中位PFS仅3.8月。尼拉帕利的捕获能力较强，使用尼拉帕利进行维持治疗有利于延长无铂间期，为患者争取到更好的后续治疗机会。


铂敏感复发性卵巢癌患者无论生物标志物如何，以尼拉帕利为代表的PARP抑制剂维持治疗都是标准治疗之一，但其获益程度有所不同，临床实践中建议进行BRCA突变和HRD检测，进而根据患者的实际情况权衡利弊。


4.2021 NCCN指南推荐PARP抑制剂用于铂敏感复发性卵巢癌患者的维持治疗，无论其生物标志物状态如何


基于多项PARP抑制剂关键临床研究的数据，2021 NCCN指南推荐PARP抑制剂用于复发性卵巢癌患者含铂化疗达到CR或PR之后的维持治疗，而无论其生物标志物状态如何。可喜的是，2021年3月1日起，国家各省市地区开始执行《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录》（2020年）。新版国家医保目录通过本次调整，有119种新药入围，尼拉帕利是唯一新增的卵巢癌创新药。其医保适应症为“铂敏感复发性上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌成人患者在含铂治疗后达到完全缓解或部分缓解后的维持治疗”，并不受限于生物标志物。


从BRCA突变扩展到HRD阳性，再到所有铂敏感复发卵巢癌患者，越来越多的临床研究证明了PARP抑制剂对不同生物标志物卵巢癌患者的获益明确。而尼拉帕利进入医保更加降低了支付问题对临床实践的掣肘，为更多患者的获益带来更多可能。


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专家简介


张国楠，教授，电子科技大学医学院附属肿瘤医院/四川省肿瘤医院。

妇科肿瘤中心主任、医学伦理委员会主任委员、教授、主任医师、博士研究生导师。

国务院特殊津贴专家、国之名医、四川省学术技术带头人、省卫健委首批领军人才。

中华医学会妇产科分会常务委员、中华医学会妇科肿瘤学分会常务委员、中国医师协会妇产科分会常务委员／妇科肿瘤专委会、妇科手术ERAS专委会副主任委员、中国抗癌协会妇科肿瘤专委会常务委员、四川省医学会妇产科专委会主任委员／妇科肿瘤学组组长、四川省医师协会妇产科分会会长、四川省抗癌协会妇科肿瘤专委会主任委员／阴道镜宫颈病变学组组长。

《中华妇产科杂志》编委、《中国实用妇科与产科杂志》副主编、《实用妇产科杂志》副主编、《现代妇产科进展》副主编  、《肿瘤预防与治疗杂志》副主编。


参考文献：

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【4】张国楠，黄建鸣. BRCA、HRD与PARP抑制剂：卵巢癌临床研究中的相关问题与思考.中国实用妇科与产科杂志, 2020 (1): 40-44.

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【6】温灏, 吴焕文. 上皮性卵巢癌PARP抑制剂相关生物标志物检测的中国专家共识[J]. 中国癌症杂志, 2020, 30(10): 841-848.