乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤,近年来,相应的靶向治疗药物不断应用于临床,新的靶向治疗药物给患者带来了更多的治愈和生存希望,但同时也使部分患者可能因治疗发生不良反应。


中华医学会肿瘤学分会乳腺肿瘤学组及中国乳腺癌靶向治疗药物安全性管理共识专家组讨论起草了《中国乳腺癌靶向治疗药物安全性管理专家共识》,旨在为临床医师的乳腺癌靶向治疗用药决策与全程管理提供参考。


01血液系统不良反应

 

乳腺癌靶向治疗的常见血液系统不良反应包括贫血、中性粒细胞减少症和血小板减少症等。抗HER2靶向药物中,曲妥珠单抗和帕妥珠单抗治疗患者的血液学毒性较为少见, 3级以上的血液学不良反应发生率均<1% 。T-DM1最为常见的则为血小板减少症。此外, PARP抑制剂和CDK4/6抑制剂治疗的血液学毒性也较为常见(表1)。

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  • 血小板减少症


T-DM1是曲妥珠单抗和美坦新的偶联物,在早期及晚期乳腺癌的应用都得到了国际指南的推荐。研究发现,其在使用中会出现血小板减少症的不良反应,在全球人群中,T-DM1治疗患者所有级别的血小板减少症发生率为25.0%~31.0%,≥ 3级发生率为2.0%~15.0%;在亚洲人群中,这一不良反应的发生风险更高。


推荐意见1:在T-DM1给药期间,应规范血小板监测,出现血小板减少及时按说明书停药及减量。出现≥2级血小板减少时,如经常规升血小板治疗后效果不佳,应尽早请血液科专科医师会诊,给予相应检测和处理方案,避免发展成为持续性血 小板减少症。中国少量临床经验显示,持续性血小板减少使用艾曲波帕治疗大部分患者有效。


  • 中性粒细胞减少症


中性粒细胞减少症在PARP抑制剂和CDK4/6抑制剂治疗过程中常见,多发生在首剂治疗开始后15d内或最初2个周期内。CDK4/6抑制剂引起的中性粒细胞减少,是导致患者减量或停药的主要原因。但仅6%的患者需终止治疗。


与化疗相比,靶向治疗所引起的中性粒细胞减少可快速逆转。治疗期间应定期监测血常规,在开始治疗前、每个治疗周期开始时、前两个治疗周期的第15天以及有临床指征时应监测全血细胞计数。对于前6个治疗周期内发生最高严重程度为1或2级中性粒细胞减少症的患者,其后续周期的全血细胞计数监测时间应为每3个月1次、每个周期开始之前以及有临床指征时。


建议在中性粒细胞绝对计数(ANC)≥1000/mm3且血小板计数≥50 000/mm3时接受哌柏西利。对于出现3或4级中性粒细胞减少症的患者,建议中断给药、减少剂量或延迟开始治疗周期,并进行密切监测。对于发热性中性粒细胞减少风险>20%或10%~20%但合并其他风险因素的患者,可给予粒细胞集落刺激因子预防。中性粒细胞绝对计数预期将持续1周以上<100/mm3时,可给予抗细菌、抗真菌、抗病毒(拉米夫定等)或复方磺胺甲恶唑预防性治疗。发热体温>38.5 ℃时,及时给予经验性抗生素治疗并完善检查,明确病原体后及时调整药物。


02消化系统不良反应


常见不良反应包括腹泻、恶心、呕吐等。腹泻是乳腺癌靶向治疗常见的消化道不良反应之一,尤其以TKI如拉帕替尼等需要特别关注。拉帕替尼治疗患者报告的腹泻总体发生率为55.0%~65.0%,≥3级发生率为9.0%~14.0%。92.0%的患者腹泻可痊愈,大多数为轻中度腹泻,且不影响用药。而吡咯替尼和奈拉替尼由于 “脱靶作用” 而造成的不良反应。≥3级腹泻发生率为 15.0%~41.0%。


推荐意见2:TKI导致腹泻时,应及时给予膳食调整、洛哌丁胺或静脉补液等对症治疗。 ≤3级但伴复杂特性的腹泻应暂停TKI和化疗药物 (如有化疗),待腹泻恢复后酌情以较低剂量重 新开始治疗;4级腹泻应永久停用TKI。


03心脏毒性


心脏毒性通常表现为左心功能不全如左室射血分数下降 、心律不齐、心肌病变 、高血 压等,严 重时可发生充血性心力衰竭(CHF)甚至心脏性死亡。抗HER2药物如曲妥珠单抗的心脏毒性发生风险较高,特别是与化疗(如蒽环类药物)联合时应予以高度关注。曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗并未增加心脏相关不良反应。


推荐意见3:应通过排除心血管事件高危人群、避免有协同损害效应药物的联合应用和定期进行心功能评估和监测来预防抗HER2治疗的心脏毒性事件。 


推荐意见4:对于无症状性心功能不全,可继续抗HER2治疗并频繁监测LVEF(如6~8 周),如LVEF绝对值下降≥16%或低于正常范围且下降≥10%,应暂停抗HER2治疗,并于3~4 周内复查LVEF决定是否继续抗HER2治疗。一旦LVEF无改善/下降或发生有症状的充血性心衰,按照指南推荐的标准流程及时治疗心力衰 竭(如ACEI、ARB或β受体阻滞剂等),并建议终止抗HER2治疗(除非经评估后获益远大于风险)。


04肝脏毒性

 

最常见的肝脏毒性表现为ALT和AST的升高。应在治疗开始前和治疗期间每4~6周评估并监测患者肝功能指标(包括ALT、AST、胆红素和碱性磷酸酶 等),一旦发生严重的肝功能异常,应更密切地监测肝功能变化,及时给予对症及保肝治疗, 并对靶向治疗方案及剂量进行调整:1级ALT或 AST水平升高(<3倍正常上限)无需调整剂量; 基线无异常的患者发生2级(3~5倍正常上限)异 常可暂停治疗,直至恢复正常后重新开始治疗, 剂量降低一个水平,但如基线时即存在异常的患者无需暂停或调整;无论基线水平是否正常,出现3级(5~20倍正常上限)上抬的患者均需暂停靶向治疗直至恢复正常水平;如出现4级(>20倍正常上限)或复发3级异常,即建议终止靶向治疗。


05肾脏毒性


肾病发生的时间可在治疗开始 4~18个月间,一旦出现有症状的肾脏相关不良事件,应及时给予对症治疗并频繁监测,出现肾炎或严重肾损伤时暂停靶向治疗


06神经系统不良反应


常见的神经系统不良反应包括头痛、头晕等中枢神经系统异常和周围神经病变。总体而言, 周围神经病变少见且常较轻微,主要以感觉神经异常症状为主。一旦患者发生≥3级周围神经病变,应及时给予对症处理并减量或暂停 靶向治疗,直至恢复至≤2级,并监测患者后续的神经毒性症状和体征。


07呼吸系统不良反应


呼吸困难是较为常见的肺部相关不良反应,其他的肺部反应包括间质性肺炎/肺浸润、胸腔积液、非心源性肺水肿、肺功能不全、急性呼吸窘迫综合征和肺纤维化等较为罕见。


推荐意见5:因晚期恶性肿瘤并发症和合并疾病而发生静息状态呼吸困难的患者不应接受抗HER2治疗。发生严重间质性肺病或肺炎时暂停HER2靶向治疗。


08肌肉骨骼


常见的肌肉骨骼系统不良反应包括肌肉痉挛、关节痛、肌肉骨骼痛如背痛和刺痛、麻木感等,罕见严重不良反应还包括骨折(发生率 <1.0%)。肌肉骨骼系统不良反应通常相对轻微,无需调整剂量或停药,但仍需对症状进行临床监测,必要时对症处理。


09皮肤/口腔黏膜不良反应 

  

皮肤黏膜相关的常见不良反应包括口腔黏膜炎、皮疹和手足综合征。


10口腔黏膜炎 

 

口腔黏膜炎是mTOR抑制剂依维莫司需特别关注的不良反应,通常表现为边界清晰、被红晕 环绕的灰色椭圆形口疮样溃疡。根据严重程度,口腔炎可分为4级:1级(最少症状,正 常进食)、2级(有症状,可进食改良饮食)、 3级(有症状且无法正常饮食/饮水)和4级(症状可能危及生命)。


对于轻度口腔炎,一般推荐进行局部支持性治疗,以无乙醇的漱口水或盐水含漱,冷敷为主。中重度口腔炎可加用局部药物,如利多卡因等局部麻醉药、糖皮质激素、生长因子等, 必要时结合全身用药(抗生素、抗真菌药、抗病 毒药、镇痛药或其他药物)。必要时应对靶向治疗进行调整:1级口腔炎无需调整或暂停靶向治疗;2级口腔炎可暂停靶向治疗,直到恢复至≤1级后再以相同剂量重新开始;3级口腔炎或2级口腔炎复发时,需暂停治疗,直到恢复至≤1级后再从低一级剂量开始;发生级口腔炎时,应终止靶向治疗。


11皮疹和手足综合征


皮疹的发生多见于应用TKI药物。88%的皮肤不良反应无需调整治疗剂量。根据临床表现可将其分为1级(无痛性轻微皮肤改变或皮肤炎症,如红斑)、2级(皮肤改变如脱皮、水疱、出血、水肿或疼痛,但不影响日常生活)和3级(溃疡性皮炎、皮肤改变伴疼痛,影响日常生活)。 


对皮肤不良反应管理的主要目标应是主动减少发生和发展风险。在治疗开始时,建议患者使用温水、避免使用肥皂、应用无乙醇润肤霜每天保湿皮肤。同时,减少阳光照射,使用物理防晒霜。发生手足综合征时卡培他滨应按要求减量。其余预防/缓解措施包括避免手足的物理或机械刺激、局部润滑剂应用和伤口加强护理等。因有报道维生素B6可能降低顺铂的疗效,不建议使用维生素B6改善症状或二级预防,但可用50 mg每日3次或100~150 mg每日1次剂量进行治疗。


12内分泌系统不良反应


高血糖是乳腺癌靶向治疗最常见的内分泌系统不良反应,多与mTOR抑制剂和PI3K抑制剂 相关。按照血糖水平,治疗相关高血糖可分为4级:1级 ( > 正 常 上 限 ~8.9mmol/L )、 2 级 ( >8.9~13.9mmol/L)、3级(>13.9~27.8 mmol/L)、4级(>27.8 mmol/L)。


1级高血糖无需治疗或暂停靶向药物,仅需患者每日自我监测血糖水平;2级以上高血糖除定时监测血糖水平外,还需按照指南进行标准降糖治疗。2级高血糖通常无需暂停靶向药物,但如不耐受,可暂停治疗直至恢复至≤1级,后重新开始给药,剂量不变;3级高血糖应暂停靶向治疗,待恢复至≤ 1级后重新开始给药,剂量需降低一个水平;4级高血糖应终止靶向治疗。


参考文献:

中国乳腺癌靶向治疗药物安全性管理专家共识[J]. 中国癌症杂志, 2019, 29(12):993-1005.