以往系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus, SLE)曾被认为是妊娠禁忌证,但随着诊疗水平提高,妊娠合并SLE已不鲜见。妊娠可加重SLE病情,有诱发SLE病情活动可能,增加妊娠期各种并发症(如子痫前期等)以及不良妊娠结局(如流产、早产、胎儿生长受限等)的发生率,对母胎健康构成极大威胁。必须规范妊娠合并SLE的管理,才能有效改善患者妊娠结局。本文仅对妊娠合并SLE病情活动患者的孕期管理进行讨论。


【一、SLE的诊断及病情活动的评估】


SLE是一种有多系统损害的慢性自身免疫性疾病,其血清具有以抗核抗体为代表的多种自身抗体,好发于育龄期妇女,以20~35岁多见。临床对于SLE的诊断,多采用1997年美国风湿病学会(American College of Rheumatology, ACR)推荐的分类标准,包括11项内容:颊部红斑,盘状红斑,光过敏,口腔溃疡,累及2个或以上外周关节的非侵蚀性关节炎,浆膜炎,肾脏病变,神经病变,血液学异常,抗双链DNA抗体(抗ds-DNA 抗体)以及抗核抗体(ANA)滴度异常。其中符合4项或4项以上者,在除外感染、肿瘤和其他结缔组织病后,即可诊断为SLE。在SLE患者血清中,存在与疾病诊断、病情活动相关的各种免疫标志物,如ANA、抗双链脱氧核糖核苷酸抗体(anti-DNA antibodies)、抗Sm抗体、抗磷脂抗体等。SLE患者还常出现血清类风湿因子阳性,高丙种球蛋白血症和低补体血症。近年来研究表明,SLE患者病情活动还与其体内Th2型和Th1型细胞因子比例失调有关[1]。目前对SLE活动判断标准以SLE疾病活动指数(SLEDAI)最为常用,内容包括:抽搐(8分)、精神异常(8分)、脑器质性症状(8分)、视觉异常(8分)、脑神经受累(8分)、狼疮性头痛(8分)、脑血管意外(8分)、血管炎(8分)、关节炎(4分)、肌炎(4分)、管型尿(4分)、血尿(4分)、脓尿(4分)、新出现皮疹(2分)、脱发(2分)、发热(1分)、血小板减少(1分)、白细胞减少(1分)。0~4分为基本无活动;5~9分为轻度活动;10~14分为中度活动;≥15分为重度活动[2]


【二、SLE病情活动对妊娠的不良影响】


(一)SLE导致不良妊娠 


妊娠合并SLE孕妇容易并发狼疮性肾炎、重度子痫前期、心力衰竭、广泛性肺间质炎等,妊娠早期自然流产、妊娠中晚期早产、胎儿生长受限和死胎等发生率也明显增高;新生儿患先天性心脏传导阻滞、新生儿狼疮综合征的风险增加。临床相关研究表明,患有SLE的女性所生新生儿体重小于不伴有SLE女性所生的新生儿,低出生体重或极低出生体重儿的发生率均显著增加,新生儿呼吸窘迫综合征、辅助通气的实施、肺部支气管的发育不良、主动脉导管未闭、轻至中度的脑室内出血、早产儿视网膜病变、先天性心脏传导阻滞的发生率均要显著高于正常人,新生儿狼疮发生率为2%~3%,主要发生于抗Ro或抗La抗体阳性的母亲所生的新生儿,表现为光敏性皮疹、血小板减少、肝功能异常和先天性心脏病,除先天性心脏病外,其他症状在4~6个月时缓解[3]


(二)SLE导致不良妊娠的相关机制 


妊娠早期,自然流产可能与SLE母体内的抗干燥综合征A、B抗原的抗体通过胎盘有关,而抗心磷脂抗体通过与胎盘组织的磷脂成分结合而阻碍胎盘的生长发育,抗磷脂抗体导致的高凝状态、高血压或免疫介导的血管损伤也会引起胎盘功能受损。文献报道,SLE胎盘在电镜下显示绒毛发育不良,免疫学研究见蜕膜绒毛上IgA、IgG、IgM、C3免疫复合物沉积[4],提示SLE妊娠时胎盘存在免疫损伤,而造成小动脉管壁缺血、缺氧及纤维素样坏死和急性动脉粥样硬化,病理改变表现为蜕膜血栓、栓塞、血管病变等,可引起妊娠期高血压疾病、胎儿生长受限、早产、胎儿宫内窘迫等。在妊娠晚期,SLE病情活动极易导致胎儿宫内窘迫和胎儿死亡,可能与胎盘功能低下,妊娠期高血压疾病,胎儿发育不良等有关。狄文等[5]在扫描电镜观察下见病变胎盘绒毛较正常绒毛为纤细,末梢绒毛呈豆芽状,提示绒毛发育不良,绒毛的呼吸膜面积减少,使绒毛的交换功能受影响,从而使胎儿获得的营养减少,严重者可导致胎死宫内。绒毛表面有多个针尖样小孔,推测可能是SLE免疫复合物随血液循环至胎盘,造成绒毛损伤的残迹。SLE患者低补体或ds-DNA阳性也会使流产及早产的风险增加。


【三、妊娠合并SLE病情活动】


(一)妊娠合并SLE病情活动的危险因素 


国外有回顾性研究表明[6],孕前SLE病情不稳定,且孕前6个月内狼疮活动度高的患者孕期出现SLE病情恶化的风险提高7倍;我国也有学者研究发现[7],孕前SLE病情属于控制期和缓解期达半年以上才妊娠的患者,孕期仅15. 6%的患者出现SLE病情活动,而在孕前SLE尚处于活动期或孕期首次确诊的新发病例患者,全部出现不同程度的SLE病情活动。此外,孕期新发病及孕期泼尼松用药不规范,也是病情活动的重要影响因素。发病后长时间不用激素或不正规使用激素是诱发狼疮危象发生的最主要原因。因此,SLE病情活动的危险因素包括:孕前6个月内及孕期狼疮病情活动,孕期新发SLE,活动性狼疮肾炎或慢性肾脏疾病(血肌酐>0.028 g/L),既往不明原因妊娠丢失史合并抗磷脂抗体(aPLs)阳性,抗ds-DNA抗体阳性,低补体水平,蛋白尿,血小板减少等。


(二)妊娠合并SLE病情活动的诊断 


临床上,孕期无皮疹、红斑、脱发、口腔溃疡、关节炎、血管炎、肌炎、浆膜炎、心脑肾和神经损害等多种临床表现,实验室指标稳定者,为SLE 无活动,即SLE 控制期和稳定期。相反,出现一种或多种SLE的临床表现,实验室检查提示血小板、白细胞、红细胞减少、尿蛋白增加、肾功能异常、抗ds-DNA等抗体水平升高、补体水平下降等异常者,则为SLE活动期[8]。根据各器官系统的损害程度,可分为轻重型活动,最严重者可导致狼疮危象,表现为急进性狼疮肾炎、严重的中枢神经系统损害、严重的溶血性贫血、血小板减少性紫癜、粒细胞缺乏症、严重心脏损害、严重狼疮性肺炎、严重狼疮性肝炎以及严重的血管炎等。


(三)妊娠合并SLE病情活动的鉴别难点


孕期SLE病情活动的准确判断难度较大,因其症状与正常妊娠的一些生理变化相似,如疲劳、水肿、黄褐斑、非炎症性关节痛、脱发、掌部红斑及实验室指标改变(贫血、血小板减少及血沉的上升)。此外,一些妊娠相关疾病尤其是子痫前期,也表现为蛋白尿、高血压、神经系统症状、血小板减少及肾功能损害,难以与SLE病情活动肾损害区分。临床上狼疮肾炎与子痫前期的鉴别诊断及精准治疗尤为重要,因两者治疗原则及药物选择差异大:子痫前期病情加重首选终止妊娠,而SLE肾损害患者可选用免疫抑制剂。患者出现发热、血管炎、口腔溃疡、淋巴结肿大、Coomb′s试验阳性、心肌炎和肺炎预示狼疮病情恶化可能。而合并高尿酸血症、无SLE活动症状且孕周≥22周的患者则首先考虑子痫前期[9]。头痛可以是正常妊娠或妊娠伴高血压的表现,子痫可导致抽搐发作,这与SLE的中枢神经系统表现或磷脂抗体综合征很难鉴别。子痫前期、子痫、HELLP综合征(溶血、肝酶升高、血小板减少)与SLE和血管炎复发临床表现类似,很难鉴别。SLE妊娠并发子痫前期的发生率为13%~35%,而正常孕妇子痫前期发生率为5%~8%[10]


【四、妊娠合并SLE病情活动的管理】


(一)选择合适的妊娠时机 


为减少SLE患者妊娠期病情活动的风险,建议选择合适的时机妊娠,我国中华风湿医学会建议,SLE患者必须满足以下条件可考虑妊娠[11]:(1)病情不活动且保持稳定至少6个月。(2)泼尼松使用剂量为15 mg/d或相当剂量以下。(3)24 h尿蛋白定量为0.5 g以下。(4)无重要脏器损害。(5)停用免疫抑制物如环磷酰胺、甲氨蝶呤、雷公藤等至少6个月。(6)对于服用来氟米特的患者,建议先进行药物消除后,再停药至少6个月后才可以考虑妊娠。存在以下情况则为妊娠禁忌证:严重的肺动脉高压(肺动脉收缩压>50 mmHg,或出现肺动脉高压的临床症状);重度限制性肺部病变[用力肺活量(FVC)<1 L];心功能衰竭;慢性肾衰竭(血肌酐>247.5 μmol/L);既往有严重的子痫前期或经过阿司匹林和肝素治疗仍不能控制的HELLP综合征;过去6个月内曾出现脑卒中;过去6个月内有重度的狼疮病情活动。


(二)孕期监护 


对于妊娠合并SLE者,应由风湿病科和高危产科医生共同密切监测。风湿免疫科每个月复诊1次,如果出现病情活动趋势,可增加复诊频率。产科20周前每个月复诊1次,20~28周每2周复诊1次,28周后每周1次。产科检查内容:(1)包括详细的病史与体格检查及专科检查。(2)实验室检查:血常规,肾功能(尿酸、尿素氮、血肌酐),肝功能,尿常规,电解质、尿蛋白/肌酐比值、补体成分及ds-DNA 抗体等;血液检查应每个月1次,对疾病的整体情况进行评估。(3)超声检查:妊娠7~13周核实孕周,16周后每个月复查评估胎儿生长发育情况,排除胎儿发育畸形,必要时行胎儿超声心动检查了解胎儿心脏受累情况;抗SSA抗体阳性患者,推荐增加胎儿超声心动图检查,16~26周每周1次,26周至分娩每2周1次。(4)脐动脉血流速度监测:26周后每周监测1次。(5)胎心监护:孕晚期加强胎心监护,指导患者自测胎动,如发现胎动及胎心异常,及时处理。严密的血压监测,血液检测以评估疾病是否活动,有利于完善治疗的方案,决定终止妊娠的时机以及方式。


(三)终止妊娠的时机、方式及管理 


目前对于SLE合并妊娠何时终止妊娠还没有明确定论,需要根据SLE病情严重程度及产科指征综合考虑。对于SLE病情稳定且无并发症者,可等待自然分娩,分娩过程中严密监测孕妇血压、血生化、胎心监测及产程进展,对分娩过程中病情发生变化且不能及时结束分娩者,建议立即剖宫产终止妊娠。若出现病情活动以及产科并发症时,应提早终止妊娠,适当放宽剖宫产指征。结合中华医学会风湿病学分会2015年《系统性红斑狼疮诊断及治疗指南》[8]及产科临床经验,建议终止妊娠的时机如下:(1)早孕期出现明显的SLE病情活动。(2)病情进行性加重,出现严重并发症,如重度子痫前期,血液系统受损,心、肾、肺、脑等器官出现损害等,经积极治疗无好转者,不论孕周大小,都应及时终止妊娠。(3)免疫学检查异常,如高滴度抗核抗体和补体下降,可影响胎盘功能,胎儿随时可能有宫内缺氧表现,或出现胎儿生长受限,经治疗未见好转,妊娠≥34周随时结束分娩,<34周可促胎肺成熟后结束分娩。(4)对于病情平稳者,如胎龄已满38周,建议终止妊娠。(5)妊娠晚期评分7分以上。根据病情及产科指征决定分娩方式。孕期出现SLE 活动表现并非是终止妊娠的强制性指标,但应缩短孕期检查间隔时间,并与风湿免疫科医生共同治疗原发病。对于孕前已确诊的SLE患者,需在孕前病情稳定后再妊娠,孕期仍需药物控制。由于SLE可在孕前、孕期及产后发病,故对于孕期新发病例,应加强免疫指标的监测,抗核抗体滴度增加、血清补体水平下降及红细胞沉降率加快等均可提示SLE 活动状况,需及时处理;妊娠合并SLE患者血栓栓塞和疾病复发可发生在产后6个月内,产后仍需进行监测和治疗。


(四)药物治疗 


围产期SLE病情活动目前还没有根治的办法,但规范治疗可以使大多数患者病情缓解。强调早期诊断和早期治疗,以避免或延缓不可逆的组织器官的病理损害。SLE是一种高度异质性的疾病,临床医生应掌握药物的适应证及禁忌证,根据病情的轻重程度,衡量孕期治疗的风险与效益。


1.糖皮质激素类药物:

是治疗妊娠合并SLE的主要药物,不但有利于改善SLE病情,而且可以减轻胎盘的免疫损伤,降低胎儿丢失的风险。其中泼尼松是首选药物,目前临床上虽未发现泼尼松有导致胎儿致畸作用,仍推荐低剂量控制病情,<15 mg/d,并严密监测SLE活动情况,根据病情酌情增减泼尼松用量,最大剂量不超过60 mg/d,分娩前1 d至产后3 d剂量可加倍。目前, 比较一致的意见是主张对妊娠合并SLE患者有病情活动、特别是有主要组织器官损害者(如狼疮性肾炎) 使用泼尼松。对于妊娠期狼疮肾炎患者,可采用以下方法控制病情[12]:(1)所有妊娠合并SLE患者并发狼疮性肾炎时都给予最小有效剂量的泼尼松(10 mg/d)。(2)在分娩前几天和产后给予高剂量的泼尼松(80 mg/d)以减少产褥期病情的恶化。但对于病情稳定者,妊娠期及分娩期均不需要加大泼尼松用量。为顺利度过分娩时的应激反应,围分娩期改为氢化可的松替代治疗,剂量为100~200 mg/d,可以有效地预防和控制SLE病情复发和恶化。大剂量甲基泼尼松龙对治疗重型狼疮和狼疮危象有较好的疗效,但也增加了并发症的风险,包括糖尿病、高血压、子痫前期和胎膜早破等[13]。地塞米松和倍他米松可通过胎盘屏障,不宜于妊娠期常规使用,但可用于促胎儿肺成熟或心肌炎治疗。


2.免疫抑制剂:

对于病情严重,单用激素不能控制或出现激素抵抗者可加用免疫抑制剂。SLE患者孕期可使用的免疫抑制剂主要有硫唑嘌呤、环孢素A、他克莫司。禁用的免疫抑制剂有甲氨蝶呤、霉酚酸酯、来氟米特、环磷酰胺、雷公藤等,如果已服用了这类药物的患者,建议在停药半年后再考虑妊娠。如服用来氟米特的患者,应改口服考来烯胺8 g,3次/d,服用11 d后,检测2次血浆中来氟米特的浓度,检测时间至少间隔2周以上,血浆浓度应在0.02 mg/L(0.02 μg/ml)以下,如果血浆浓度高于此水平,还需再进行1个周期的考来烯胺治疗。也可口服或通过胃管给予活性炭混悬液50g,每6 h一次,连续使用24 h,以清除体内药物。进行药物清除治疗后,再停药半年尚可考虑妊娠。


3.抗疟疾药:

羟氯喹(hydroxychloroquine)是经临床验证孕妇可使用的安全药物。抗磷脂抗体阳性的SLE患者,羟氯喹可以减少血栓形成的危险。而抗SSA或抗SSB阳性的SLE患者,应用羟氯喹可降低胎儿心脏传导阻滞的发生率。羟氯喹推荐剂量为200 mg,2次/d。而氯喹(chloroquine)具有致畸性,围产期禁止使用。 


4.非甾体抗炎药:

有反复自然流产病史、妊娠期抗磷脂抗体阳性及凝血功能亢进的患者,推荐给予小剂量阿司匹林治疗(75~150 mg/d),孕期使用是安全的,并具有抗栓、舒张血管和改善胎盘循环的作用。


5.肝素和低分子肝素:

肝素(5000~7500 U/d,分2次皮下注射)或低分子肝素(0.2~0.4 ml/d,1次/d,皮下注射)与小剂量阿司匹林联用适用于治疗妊娠期磷脂抗体综合征。肝素和低分子肝素不能透过胎盘屏障,也不能从乳汁分泌。因此,在孕期及哺乳期均可安全使用,但用药过程中需注意监测凝血功能[14]


6.降压药物治疗:

SLE患者妊娠易合并子痫前期,此类患者血压应控制在140/90 mmHg以下,以减轻肾功能的损害。首选药物为甲基多巴(methyldopa)和拉贝洛尔(labetalol),亦可选用常规剂量的硝苯地平(nifedipine)等。禁用血管紧张素转化酶抑制剂或血管紧张素转化酶受体抑制剂。


7.免疫球蛋白(intravenous immunologlobulin,IVIG):

IVIG对SLE本身具有免疫治疗作用,大剂量IVIG冲击,可以封闭单核-巨噬细胞系统及B淋巴细胞,与循环免疫复合物或感染性抗原形成不溶性免疫复合物等,赢得抢救时机。此外,IVIG具有非特异性的抗感染作用,可以对大剂量甲泼尼龙和环磷酰胺的联合冲击治疗所致的免疫力挫伤起到一定的保护作用,能够明显提高各种狼疮危象治疗的成功率[15],尤其适用于重症血小板减少性紫癜、严重血小板减少伴严重感染、狼疮高度活动伴严重感染及对激素免疫抑制剂反应较差者。IVIG 可以在相当大程度上改善患者的蛋白尿、肾病综合征和肌酐清除率,但同时IVIG 治疗对于肾脏而言又是一把双刃剑,因其有致肾小管坏死的毒性作用。


(五)免疫吸附疗法 


免疫吸附疗法是通过去除致病的脂蛋白或自身抗体而达到治疗的目的,但是这项操作极少在妊娠期使用。近年来日本学者研究发现应用抗体免疫吸附疗法对妊娠妇女是安全的,且耐受性好,并不影响胎儿的发育,尽管这种方法在妊娠期还很少使用,但作为一项新技术,可尝试用于传统治疗方法无效的严重妊娠并发症患者[16]


(六)狼疮危象的治疗 


对于最严重的SLE活动、狼疮危象的治疗,目标在于挽救生命、保护受累器官、防止后遗症。可使用甲基泼尼松500~1000 mg,每天1次冲击治疗,加入液体250 ml缓慢静脉滴注1~2 h,一般连续3 d为1个疗程,具体疗程和间隔期长短需视具体病情而定。需要注意的是,甲基泼尼松冲击疗法虽可以帮助患者度过危险期,但只能解决急性期的症状,疗效不能持久,必须与其他免疫抑制剂,如环磷酰胺冲击疗法配合使用,否则病情容易反复,同时要加强抗感染治疗,病情控制稳定后不论孕周,需尽快终止妊娠。


因此,对于妊娠合并SLE者,为取得良好的妊娠结局,患者、产科医生及风湿免疫科医生应多方密切协作、共同管理;患者及医生需了解妊娠期间用药的安全性问题,停用致畸药物而改用更安全的药物来达到较低的疾病活动或缓解。妊娠前,SLE者应有计划备孕,确保药物能够控制病情,孕期根据病情调整用药、严密监测、适时终止妊娠;产后继续随访和治疗。


作者:郭松 张建平

作者单位:510120 广州,中山大学孙逸仙纪念医院妇产科


参 考 文 献(略)

郭松, 张建平. 妊娠合并系统性红斑狼疮活动期的管理[J/CD]. 中华产科急救电子杂志, 2017, 6(1): 14-18.