多囊卵巢综合征（PCOS）是一种复杂的内分泌及代谢异常疾病，以慢性无排卵（排卵功能紊乱或丧失）和高雄激素血症为特征。随着对PCOS研究的增多，发现PCOS不仅仅与不孕关系密切，而且与2型糖尿病、代谢综合征以及心血管疾病的发生、发展相关。既往有关PCOS与心血管疾病的研究，观察指标多为某些实验室指标或影像学指标，而非以心血管疾病作为研究终点，主要原因在于研究对象多处于育龄期，无法在短期内观察到心血管事件的发生。绝经是心血管疾病的传统危险因素，绝经后女性心血管疾病发生率增高，容易出现心血管事件。因此，本研究以绝经女性为研究对象，探讨具有PCOS表型者心血管事件发生状况，旨在为更好地预防高危人群心血管疾病的发生提供一定的理论依据。

　　

　　1.资料与方法

　　

　　1.1 研究对象 以2005-01-01—2007-12-31于苏州大学附属第二医院健康查体的绝经女性为研究对象，纳入标准：（1）符合绝经的定义：自然闭经12个月以上，血雌二醇水平＜110 pmoL/L，卵泡雌激素（FSH）＞40 U/L。（2）同意参与研究。排除标准：生殖系统有明显病变如子宫或卵巢切除、性腺功能早衰；存在明显的内分泌紊乱：合并内分泌疾病如甲亢、糖尿病、肾上腺疾病，服用激素类药物如雌孕激素、糖皮质激素；合并其他严重疾病如恶性肿瘤、严重肝肾疾病；吸烟者；目前已确诊患有心血管疾病者。共有346例女性符合标准纳入研究，平均年龄（54.7±4.8）（47~61）岁，绝经年限6（1~9）年。研究经院伦理委员会批准，研究对象或其家属均知情同意。

　　

　　1.2 研究方法

　　

　　1.2.1 一般临床资料获取 纳入研究时详细询问并记录研究对象的相关病史，包括年龄、绝经年限、既往月经史、生育史及有无多毛、脱发等。轻装、脱鞋测量体重和身高，测量腰围，计算体重指数（BMI）。应用水银血压计测量血压。

　　

　　1.2.2 实验室检查 纳入研究后抽空腹血化验以下指标：血糖、胰岛素、总胆固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、超敏C反应蛋白（hs-CRP）。性激素包括睾酮、雌二醇和性激素结合蛋白（SHB）。血糖、总胆固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇应用全自动生化分析仪测量，hs-CRP采用免疫散射比浊法测量，胰岛素、睾酮、SHBG、雌二醇检测用电化学发光法，试剂盒购自美国贝克曼公司。稳态模型评估胰岛素抵抗指数(homeostasis model assessment of insulin resistance,HOMA-IR)计算公式：HOMA-IR=血糖(mmol/L)×胰岛素(mU/L)/22.5.

　　

　　1.2.3 判断PCOS表型 根据有无PCOS表型将研究对象分为PCOS表型组（57例）和非PCOS表型组（289例）。PCOS表型定义为至少具有下列5项中的3项：（1）在育龄期间（20~40岁）月经明显不规律（难以预测月经日期）。（2）非配偶原因导致的不孕或难以维持妊娠。（3）胰岛素抵抗，定义为HOMA-IR处于研究人群中的最高五分位数。（4）向心性肥胖，定义为腰围＞80cm.（5）临床或生化高雄激素血症，定义为在育龄有过多的面部毛发或雄激素型脱发或目前有相对较高的雄激素血症（总睾酮处于研究人群中的最高五分位数或SHBP在最低五分位数）。

　　

　　1.2.4 随访 本研究进行前瞻性随访，以电话随访为主，辅以门诊随访、住院随访、短信随访、电子邮箱随访、QQ随访和微信随访等。随访间歇为3个月，起点事件为纳入研究，终点事件为主要不良心血管事件（majoradverse cardiac events, MACE），随访截止日期为2014-12-31.对于搬迁者可利用身份证号码通过派出所查找新地址和联系方式，或通过联系家属间接找到，部分死亡者可经由派出所通过身份证查找死亡居民档案库确认死亡时间及死亡原因。MACE定义为高血压病、稳定型心绞痛、不稳定型心绞痛、非ST段抬高性心肌梗死和ST段抬高性心肌梗死，并均在我院心血管科确诊或治疗。失访、非心肌梗死死亡等研究对象的数据为截尾数据。

　　

　　1.3 统计学方法 使用SPSS16.0做统计分析，连续变量用均数±标准差，分类变量用绝对数（%）表示。两独立样本之间的比较采用t检验或χ2检验，生存率估算应用Kaplan-Meier法，两条生存曲线之间的比较采用log-rank检验。应用多变量Cox比例风险回归分析MACE的独立危险因素。所有检验均为双侧检验，以P＜0.05表示差异有统计学意义。

　　

　　2.结果

　　

　　2.1 两组临床特征比较 PCOS表型特点分布如下：29例（8.4%）表现为月经不规律，74例（21.4%）有不孕病史，99例（28.6%）存在胰岛素抵抗，130例（37.6%）具有临床、生化高雄激素血症，135例（39.0%）有向心性肥胖。57例（16.5%）具有PCOS表型。2组之间BMI、腰围、胰岛素、HOMA-IR、三酰甘油、HDL-C、hs-CRP、睾酮和SHBG比较，差异均有统计学意义（P＜0.05），见表1.


　　2.2 MACE的发生情况 随访时间中位数为99（40~117）个月。PCOS表型组3例失访，1例死亡，7例发生MACE，其中2例稳定型心绞痛，2例不稳定型心绞痛，2例高血压病，1例ST段抬高性心肌梗死，无MACE生存时间为96（40~117）个月；非PCOS表型组7例失访，2例死亡，10例发生MACE，其中3例稳定型心绞痛，2例高血压病，2例不稳定型心绞痛，2例非ST段抬高性心肌梗死，1例ST段抬高性心肌梗死，无MACE生存时间为102（48~117）个月。Kaplan–Meier曲线表明，与非PCOS表型组相比，PCOS表型组无MACE生存率显著下降（χ2=4.754，P=0.023）（图1）。


　　2.3 绝经女性MACE事件的影响因素分析 在单因素Cox比例风险分析中，年龄、腰围、HOMA-IR、三酰甘油、HDL-C、hs-CRP、睾酮和存在PCOS表型是MACE的危险因素；多变量Cox比例风险回归分析发现HDL-C较低、hs-CRP较高和存在PCOS表型是MACE的独立预测因素，见表2。

　　

　　3.讨论

　　

　　在普通人群中，女性冠心病的发病率虽然低于男性，但是病死率高于男性，心血管疾病已成为女性首位死因。绝经是心血管疾病的高危因素，绝经后女性动脉粥样硬化性心血管疾病的发病率迅速增加2~3倍。因此，在传统心血管疾病危险因素的基础上，进一步筛选高危人群，对于心血管疾病的一级预防具有重要意义。既往有报道表明，PCOS与心血管疾病密切相关，但是这些报道的研究对象几乎均为育龄期PCOS患者，并非以心血管事件作为终点指标，因此，并未在临床事件水平证实PCOS对心血管疾病的影响。本研究进行了一个较为长期的前瞻性的随访研究，从临床流行病学的角度证实了PCOS表型与心血管疾病之间的因果关系。

　　

　　本研究以绝经后女性为研究对象的主要原因在于，研究对象是发生心血管事件的高危群体，更容易在短时间内出现阳性事件。国外Krentz等的一个横断面调查与本研究有相似的结果，其研究表明，在非糖尿病绝经女性中，动脉粥样硬化性心血管疾病与PCOS表型相关。本研究的设计与之不同，属于一个前瞻性的长期随访研究，发现具有PCOS表型的绝经女性的无MACE生存曲线显著下降，结果更为科学准确。为了去除混杂因素的影响，本研究以心血管疾病传统危险因素和PCOS表型为自变量进行了多变量Cox比例风险回归分析，结果进一步证实PCOS表型是绝经女性心血管事件的独立危险因素。PCOS表型的判断较为方便、经济，因此，常规评价绝经女性是否存在PCOS表型，能够进一步认识心血管疾病高危群体，有助于更好地实行三级预防和早期干预，具有重要的预防医学和临床医学意义。

　　

　　依据既往的研究，PCOS表型主要包括5个方面的内容：月经紊乱、不孕、向心性肥胖、胰岛素抵抗和雄激素过高。其中包括了传统的心血管危险因素如腰围，这也可能是将PCOS表型纳入多因素分析后某些传统危险因素如腰围未能成为独立因素的原因。PCOS表型的各组分均与内分泌异常相关，内分泌紊乱与心血管疾病的发生、发展关系密切，这可能是具有PCOS表型的参与者心血管疾病风险显著增加的机制之一。由于样本量较小，我们没有分析PCOS表型亚型与心血管事件的关系，接下来将扩大样本量进行更深入的研究，进一步的研究结果可能会更好地揭示心血管事件与PCOS表型组分的关系，更精确地预测心血管疾病的高危人群。

　　

　　本研究的优点在于，这是一个前瞻性设计的随访研究，随访时间长，并且是国内较早探讨PCOS表型与心血管疾病的研究。本研究的缺点在于，首先，这是一个单中心的研究，研究对象存在选择偏倚，较小的样本也影响进一步的亚组分析；其次，本研究中符合PCOS表型定义的研究对象，其与PCOS关系密切，甚或有可能就是PCOS患者，但是终究未证实，因此，本研究结果仅仅是提示PCOS表型与心血管疾病密切相关，并没有从临床流行病学的角度证实PCOS与心血管疾病之间的因果关系；再次，本研究是一个观察性研究，难以完全排除残留的和未测量的混杂因素的影响。

　　

　　总之，本研究证实PCOS表型是绝经女性发生心血管事件的独立危险因素，有助于进一步行危险分层，并且提示PCOS与心血管疾病密切相关。