绝经激素治疗（menopause hormone therapy，MHT）是女性健康之路的划时代创举，目前已被认为是绝经女性健康策略的重要组成部分。在绝经激素治疗的发展历程中，子宫内膜癌的风险一直为医者和使用者所顾忌。当然，此问题通过MHT方案的调整，已有很好的对策。


1   有子宫女性单用雌激素进行绝经激素治疗将增加子宫内膜癌的风险  

        自20世纪40年代研发出第1个天然雌激素制品结合雌激素（商品名倍美力）后，50年代起针对女性更年期各类症状的雌激素疗法在西方开始启用并快速普及，1963—1966年将近600万美国妇女使用倍美力，这是激素替代治疗（hormone replace⁃ment therapy，HRT）（现在更多被称为绝经激素治疗）的第1个高潮。然而在20世纪70年代却发现子宫内膜癌的发病率在悄然增加。通过大量的回顾性研究分析，证实了单用雌激素的HRT疗法令子宫长时间暴露在无对抗的雌激素作用下，子宫内膜癌的风险显著增加。1977 年McDonald 等通过病例对照研究发现，使用不同类别的外源性雌激素其子宫内膜癌的风险一致，单用结合雌激素6个月或以上，相对危险度（relative risk，RR）为4.9，若时间达到3 年或3 年以上则RR 增加到7.9。


        1979年Carlos等在新英格兰杂志上发表了一个大型病例对照研究的结果，揭示使用过单一雌激素疗法的妇女患子宫内膜癌的风险是未使用妇女的6倍，使用雌激素超过5年者风险为15倍。同年，Weiss等研究发现长期使用单一雌激素疗法的妇女子宫内膜癌的风险明显增加，在开始使用的2年内风险尚低，连续应用10～15年后风险迅速增加至20倍；无论何种途径给予雌激素都会增加子宫内膜癌的风险。单用雌激素增加子宫内膜癌的风险已十分明确。

 

2   MHT 的雌、孕激素联合方案对子宫内膜癌的影响  

        在探究20世纪中期激素补充治疗中子宫内膜癌增加的原因时，发现孕激素可以逆转子宫内膜的增生，阻止增生内膜向内膜癌发展的趋势。1971年，国际健康基金会首次在瑞士日内瓦召开关于激素补充治疗的大会，强调有子宫的妇女在补充雌激素时应周期性加用孕激素以保护子宫内膜。雌、孕激素联合应（estrogen plus progestin therapy，EPT）方案由此诞生，这是MHT 应用历史划时代的事件。此后，继续有一些研究持续关注EPT与子宫内膜癌发生的相关性。EPT主要分为连续联合用药与序贯用药两类方案。EPT连续联合用药即每日均联合应用雌、孕激素，一般为连续性给药，因此不发生“月经”。


        EPT序贯用药即模拟月经生理周期，在用雌激素的基础上，每月加用孕激素10～14 d，停用孕激素后会有人工月经。


　　2.1    EPT连续联合用药与子宫内膜癌的关系    大量研究数据表明，EPT连续联合用药可以降低子宫内膜癌的风险。Strom等和Jaakkola等进行的大样本的病例对照研究均显示，应用EPT连续联合治疗者相对于从未用过绝经激素治疗的女性，子宫内膜癌的比值比（odds ratio，OR）分别为0.69（95% CI 0.48～0.99），0.45 (95% CI0.27～0.73)。Beral 等发表在柳叶刀杂志上的百万妇女研究（Million Women Study，MWS）纳入了1996—2001年英国716 738例绝经后女性，随访3.4年，有1320例的新诊断子宫内膜癌，结果显示：EPT连续联合应用者与从未用过激素治疗的女性相比，患子宫内膜癌的RR为0.71（95% CI 0.56～0.90）。大多数的报道是基于观察性研究，但近期的两个大样本随机双盲对照临床试验亦得出了一致的结论，证据级别更高。2002年心脏和雌激素/孕激素替代研究（Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study，HERS）发表的数据提示，EPT连续联合应用致子宫内膜癌的风险比（hazard ratio，HR）为0.25（95%CI 0.05～1.18）。与此类似，2003年美国妇女健康启动（Women’s Health Iitiative，WHI）研究的数据报道EPT 连续联合应用致子宫内膜癌的HR为0.81（95%CI 0.48～1.36）。


        尽管目前多数研究报道已经证实MHT中雌孕激素连续联合用药方案能降低使用者的子宫内膜癌风险，但是，该方案中应用时限对子宫内膜癌发病风险的影响仍不确定。Phipps等通过病例对照研究发现，长期EPT连续联合用药（≥10年）与降低的子宫内膜癌风险相关（OR 0.37，95%CI 0.21～0.66），这与来自芬兰的一项研究结果一致。与之相反，有队列研究提示短期EPT连续联合用药（＜10 年）子宫内膜癌的RR 为0.53（95%CI 0.39～0.73），而长期应用（≥10 年）RR 为0.98（95%CI0.63～1.54）。长期的雌孕激素连续联合用药对子宫内膜癌发病风险的影响仍需进一步研究。


　　2.2    MHT的雌孕激素序贯用药方案与子宫内膜癌的关系    大多数研究均提示，雌孕激素序贯用药可能或多或少地增加子宫内膜癌的风险，少数研究提示子宫内膜癌风险无显著增加。Beral等综述了近年来的研究，通过Meta分析提示，雌孕激素序贯用药引起的子宫内膜癌的OR为1.14（95%CI 1.01～1.28）。造成这些研究差异的原因可能与研究的样本量有关，更可能与周期内添加孕激素的时限长短不一有关。近来Brinton等发表的Meta分析提示：序贯用药方案中，孕激素每个月的使用达到或超过10 d，子宫内膜癌的相对风险（RR1.07，95%CI 0.92～1.24）明显低于≤10 d 者（RR1.76，95%CI 1.51～2.05）。在长周期的序贯用药方案中，芬兰的研究提示，如孕激素仅在每2～3个月应用10～14 d，子宫内膜癌的风险显著增高。子宫内膜癌风险的增加可能与方案中单一雌激素使用时间长有关。目前，MHT主要指南推荐的序贯用药方案中孕激素添加时长为每个月10～14 d。尽管序贯用药方案与连续联合用药方案相比，没有降低子宫内膜癌的风险，但毫无疑问，它逆转了单用雌激素方案带来的子宫内膜癌风险增加。


　　2.3    雌孕激素联合方案对子宫内膜作用的影响因素    影响药物对子宫内膜作用的因素很多，诸如使用者本身的年龄、对激素治疗的敏感性、吸烟与否、器官基础状况和其他疾病等。值得关注的是，大量的研究显示，雌、孕激素无论连续联合还是序贯用药，对子宫内膜癌的影响均与使用者本身的体重指数（body mass index，BMI）有关。来自百万妇女研究（MWS）数据显示：连续联合用药者，BMI＜25RR 1.07（95%CI 0.73～1.56），BMI≥30，RR 0.28（95%CI 0.14～0.55）；序贯用药者，BMI＜25，RR 1.54（95%CI 1.20～1.99），BMI≥30，RR 0.67（95%CI 0.49～0.91）。来自美国国立卫生研究院的退休人员协会饮食与健康研究 （National Institutes of HealthAmerican Association of Retired Per⁃sons Diet and Health study，NIH-AARP）的数据也有类似结果：连续联合用药者，BMI＜25，RR 1.14（95% CI 0.71～1.83），BMI≥30，RR 0.34（95% CI0.20～0.58）；序贯用药者，BMI＜25，RR 2.53（95%CI 1.71～3.74）BMI≥30，RR 0.76（95%CI 0.46～1.27）。为何外源性孕激素对于子宫内膜的保护作用在BMI大的女性更为显著？BMI体现了使用者肥胖的状态，通常绝经期女性的肥胖预示其内源性雌激素水平更高，或许MHT方案中添加孕激素对于内源性雌激素的拮抗作用更佳，其机制尚待探究。


　　2.4   不同种类孕激素及剂量的选择对子宫内膜的影响    目前，常用的孕激素包括：天然孕激素（微粒化黄体酮、黄体酮胶囊）；合成孕激素（孕酮衍生物、17羟孕酮衍生物、19去甲睾酮衍生物），其中最接近天然孕激素的为地屈孕酮。基于不同类型的孕酮对于子宫内膜影响的研究，结论并不一致。


        有研究发现，序贯方案中应用17羟孕酮衍生物的子宫内膜癌风险高于应用19去甲睾酮衍生物；与此相反，法国队列研究（Etude Epidémiologique au⁃près de femmes de l’Education Nationale，E3N）和欧洲多中心的研究数据显示：序贯应用微粒化黄体酮会增加子宫内膜癌的风险，而应用17羟孕酮衍生物及19去甲睾酮衍生物并不增加子宫内膜癌的风险；另有研究提示，序贯应用炔诺酮（19去甲睾酮衍生物）或安宫黄体酮（17羟孕酮衍生物），二者的子宫内膜癌风险并无差异。目前大多数研究提示，在联合用药方案中，应用天然孕激素或地屈孕酮，较其他合成孕激素可能具有较低的乳腺癌风险。因此，建议使用天然孕酮或地屈孕酮。连续联合方案中应用替勃龙，其成分对乳腺的影响也较小。评估孕激素剂量对子宫内膜癌风险的影响研究不多。临床上通常对有不规则出血的女性，增加孕激素的剂量；对于有内膜病变的女性，选用大剂量高效孕激素逆转内膜。这样的女性多数是子宫内膜癌的高危人群，因而，在评价孕激素剂量与子宫内膜癌的关系上容易产生偏倚。既然在绝经激素治疗中应用孕激素的主要目的是保护子宫内膜，就要让内膜能够足够转化或萎缩。因此，通行的法则不仅要用足量，还要用够时间。目前推荐的MHT方案孕激素常用为：连续联合用药——地屈孕酮5 mg/d，微粒化黄体酮100 mg/d，醋酸甲羟孕酮1～3 mg/d，每日应用；序贯用药——地屈孕酮10～20 mg/d，微粒化黄体酮200～300 mg/d，醋酸甲羟孕酮4～6mg/d，每个周期使用10～14 d。

 

3  结语

        综上所述，在绝经激素治疗的应用中，有子宫的女性单用雌激素其子宫内膜癌的风险显著增加；雌孕激素联合应用中，序贯用药方案不增加或轻微增加子宫内膜癌的风险，其风险值显著低于单用雌激素方案；连续联合用药明确降低子宫内膜癌的风险，但长期应用（10年及以上）是否对子宫内膜有益仍存在争议。鉴于之前所述的不同用药方案、时限等与子宫内膜癌的关系，综合考虑其他因素，健康效益和风险因素如乳腺癌、血栓等，笔者认为MHT中雌、孕激素的应用可有以下建议：（1）有子宫的MHT女性一定要加用孕激素保护子宫内膜，尽量选择天然孕酮，如微粒化黄体酮、地屈孕酮。（2）雌、孕激素序贯用药方案可作为围绝经期过渡用药，绝经后选择连续联合用药方案为宜。（3）应谨慎对待长期应用（10年及以上）绝经激素治疗的患者，重视定期利益风险比的评估。

参考文献略