外阴阴道假丝酵母菌病（vulvovaginal candidiasis，VVC）是由假丝酵母菌引起的一种常见外阴阴道炎。约75%的妇女一生中至少罹患一次该病，其中约10%又转变为复发性外阴阴道假丝酵母菌病（recurrent vulvovaginal candidiasis，RVVC），一年内可发作4次或4次以上。 治疗 VVC 的方法较多，除了常规治疗方法外，还包括一些非常规，甚至是经验性的治疗方法。本文综述 VVC 治疗的研究进展。

病因及发病机制

　　一般认为，假丝酵母菌是一种机会感染性真菌。大多数情况下， 黏膜局部的免疫机制能够将病原体消除或将炎症控制在无法察觉的状态。 VVC 的出现可能与局部免疫调节机制的失衡状态或病原本身的致病因素加强有关。 假丝酵母菌的致病因素包括细胞壁的黏附素、生长状态（或表型）由酵母相转向菌丝相、抗原变异和分泌蛋白酶等。
假丝酵母菌细胞壁可以表达多种黏附素， 特别是糖磷脂酰肌醇（GPI）锚定蛋白，可以与宿主细胞表面的受体分子结合，是真菌感染宿主的首要条件。真菌分泌的蛋白酶主要是天冬氨酸蛋白酶（Sap）。 这是假丝酵母菌的重要致病因素， 也是假丝酵母菌毒力研究的重点之一。 Sap 是一组蛋白酶家族， 共有 10个成员， 按照功能差异可以分为 3 类。 其中 Sap1，Sap2 和 Sap3 是一类， 其氨基酸序列有大约 70%的同源性，生物学活性在 pH 3～5 的酸性环境中能得到最大发挥，也与 VVC 致病毒株关系最为密切。 假丝酵母菌是一种双相生长型真菌， 能够以酵母相或者菌丝相生长，酵母相为芽生孢子，在无症状寄居及传播中起重要作用，菌丝相为芽生孢子伸长成假菌丝，侵袭组织能力强， 假丝酵母菌致病离不开酵母相向菌丝相的转化。
　　女性生殖道黏膜组织结构对真菌感染具有一定屏障作用， 阴道分泌物中也可以检出大量抗真菌的防御素。白色假丝酵母菌感染能够诱导多种细胞因子的表达，包括γ干扰素（IFN-γ），白细胞介素 10（IL-10），肿瘤坏死因子 α（TNF-α）等，说明阴道上皮细胞在感染后能调动细胞免疫机制对抗假丝酵母菌。性激素（雌激素和孕激素）水平升高能够增加女性对假丝酵母菌的易感性， 所以性激素在局部免疫中起很重要的作用。 性激素在增加上皮糖原储备时抑制细胞和体液免疫反应。 这些变化可以引起假丝酵母菌的生长、黏附至阴道上皮和出芽。 VVC 多见于育龄妇女，初潮前和绝经后女性都极为罕见；VVC也多在月经前 1 周加重， 此时女性体内雌激素水平非常高。
流行病学
　　促使假丝酵母菌由无症状寄生状态向致病相转化与宿主自身因素的改变密不可分。 罹患 VVC 的危险因素既体现在这些高危人群的 VVC 发生率高于普通人群，也体现在 RVVC 的发生率较高。目前较为肯定的危险因素包括妊娠、口服避孕药、糖尿病、抗生素使用不当、 免疫缺陷性疾病或者人免疫缺陷病毒（HIV）感染等［1］。 有学者认为，遗传因素和特殊性行为可能也与 VVC 感染有关。 支持遗传因素的依据包括 RVVC 患者甘露糖结合凝集素 （mannose-binding　lectin，MBL） 基因多态性较为普遍，RVVC 患者群中非分泌型 ABO-Lewis 血型［Le（a+b-）和 Le（a-b-）］比例较高。 特殊性行为则包括手淫、口交等。关于 VVC 的感染源，至今尚无确切答案。 引发VVC 的假丝酵母菌是否来源于肠道长期备受争议。男性生殖系统也会出现假丝酵母菌感染， 但流行病学调查发现，性行为传播途径作用有限，这种相关性可能不是由于生殖器接触造成， 而是由于特殊的性行为（如口交等）造成的。还有研究认为，子宫内膜可能是另一个隐藏基地，月经时内膜脱落感染阴道，但这种观点未得到实验支持。
　　研究发现，白色假丝酵母菌是 VVC 的主要病原体，其他常见的病原体还包括光滑假丝酵母菌、克柔假丝酵母菌、 热带假丝酵母菌和近平滑假丝酵母菌等。 妊娠妇女VVC患者中白色假丝酵母菌也占绝对优势。 已知非白色假丝酵母菌的感染与患者出现耐药性有关，与 VVC 反复发作有关。{NextPage}

VVC 的常规治疗方法

一、 VVC 的常规治疗
1. 口服或局部使用抗真菌药物 根据 2004 年VVC 诊治规范（草案），对于单纯性 VVC 首选阴道用药，其次才是口服用药，治疗一个疗程即可。对于RVVC 患者则包括强化治疗和巩固治疗， 根据分泌物培养和药敏试验选择药物，在强化治疗达到真菌学治愈后给予巩固治疗半年。 对妊娠期 VVC 患者不主张口服用药，以对胎儿无害的唑类药物阴道用药为主。 对重度 VVC 患者首选口服用药，严重者同时阴道用药，可酌情延长疗程。关于阴道和口服用药疗效差异的比较报道不一，das Neves 等［2］最新研究认为， 单纯性 VVC 患者使用阴道或口服抗真菌药物（咪唑类或三唑类） 的临床治愈率差异无统计学意义。使用口服抗真菌治疗时，治疗时间至少需要 6 个月。 Donders 等［3］对 136 例 RVVC 患者行口服氟康唑个体化减量维持治疗 6 个月，能有效缓解临床症状。
2. 口服加局部联合使用抗真菌药物 口服加阴道局部联合用药得到较好疗效的机制仍然不明。有学者指出， 这可能与肠道来源的假丝酵母菌造成VVC 反复发作有关，该理论仍存在较大争议。
3. 常用治疗假丝酵母菌药物作用机制 常规抗真菌药物分为两类：一类是唑类（包括咪唑类和三唑类），另一类是多烯类（含制霉菌素和两性霉素 B）。咪唑类抗真菌药主要有硝酸咪康唑和克霉唑； 三唑
类抗真菌药主要包括氟康唑和伊曲康唑。 唑类抗真菌药能够选择性抑制细胞色素 P450 依赖性的 14-α-去甲基酶，使 14-α-甲基固醇蓄积，从而抑制羊毛甾醇向麦角甾醇转化， 最终抑制真菌细胞膜上麦角甾醇的合成。 多烯类抗真菌药物能够结合真菌细胞膜的麦角甾醇，在细胞膜形成孔道，致细胞膜通透性改变，重要细胞内容物漏失，从而杀灭真菌细胞。
4. 白色假丝酵母菌的耐药研究 近年白色假丝酵母菌耐药的上升趋势非常明显， 特别是对唑类药物产生耐药性。 有报道发现，3.6%～12.8%的白色假丝酵母菌对氟康唑耐药，16.3%对伊曲康唑耐药。唑类抗真菌药的耐药可由以下 4 种机制引起： ①增强外排，减少抗真菌药的累积。目前认为这是最重要的对唑类药物的耐药机制。 负责药物外排转运的蛋白质通常称为药物外排泵，包括 ATP 结合盒式蛋白（ATP-binding cassette transporter，ABC） 超家族和异化扩散载体超家族。 ABC 超家族的耐药相关基因包括 CDR1 和 CDR2，异化扩散载体超家族的耐药相关基因包括 MDR1 等。 近年来对该药物外排机制相关基因的调控网络以及基因组层面的研究逐步深入。②药物作用靶酶的变异。 唑类药物作用的靶酶是由ERG11 基因编码的 14-α-去甲基化酶，靶酶结构的改变、对药物亲和力的降低，以及靶酶的过高表达均可导致真菌耐药。 ③真菌细胞膜对抗真菌药的通透性下降使药物不能进入真菌细胞内。 ④生物被膜的形成使真菌对多种唑类药物出现高度耐药性， 药物敏感性下降几十倍甚至几百倍。克服耐药的策略目前主要有：①开发新药。 新型唑类药物，如泊沙康唑（posaconazole）在体外实验和小鼠 VVC 模型中证实对氟康唑耐药毒株有效［4］。②联合用药。 多烯类与唑类药物合用表现为相加或协同作用。③开发抗真菌增效剂。黄芩素有非常显著的协同唑类药物抗真菌作用［5］。

二、 非白色假丝酵母菌感染的治疗
　　VCC 最常见的致病菌除了白色假丝酵母菌，还有光滑假丝酵母菌等。光滑假丝酵母菌对唑类抗真菌药物相对不敏感， 因此非白色假丝酵母菌也是引起VVC复发的重要原因。 硼酸抑制真菌由真菌的浓度和温度而定，氧化抑制是其主要的抗真菌机制，体内毒力抑制有助于治疗效能［6］。硼酸制剂对非白色假丝酵母菌患者有效。 Ray 等［7］使用硼酸栓剂（600mg/d，共 14 d）治疗光滑假丝酵母菌感染的VVC患者，第 15 天进行真菌学检测，结果显示，硼酸治疗组较对照组（唑类治疗）效果明显；3个月后随访，硼酸治疗组出现一定程度的复发， 认为该治疗方案及用量有待进一步研究。 另外硼酸对于妊娠期的患者可能有致畸作用。Wise 等［8］用微型CT检测妊娠期使用硼酸的 SD 斯大鼠娩出的鼠仔发现有相同的骨骼畸形和变异，用茜素红检测发现有不完全的骨化。两性霉素 B、氟胞嘧啶、制霉菌素对部分非白色假丝酵母菌感染仍然敏感。Hettiarachchi 等［9］使用两性霉素 B100 mg和氟胞嘧啶 1 g 阴道软膏连续用药 14 d 成功治疗 18 例非白色假丝酵母菌感染的患者。

VVC 的非常规治疗方法

一、 阴道乳酸杆菌活菌制剂种植
　　乳酸杆菌是维持正常妇女阴道菌群平衡及阴道pH 值的重要因素，其可黏附于阴道上皮细胞，阻止其他微生物的入侵。 乳酸杆菌还能够分泌过氧化氢等物质，抑制某些病原体（细菌，真菌，病毒等）的过度生长。Martinez 等［10］研究发现，罗伊乳酸菌 RC-14单独或联用鼠李糖乳杆菌 GR-1 可抑制真菌生长，上调 IL-8 和趋化因子 IP-10 分泌水平， 这对于体内清除 VVC 可能有重要作用，认为罗伊乳酸菌 RC-14 和鼠李糖乳酸杆菌 GR-1 是治疗 VVC 时有效的辅助用药。Martinez 等［11］又对 55 例 VVC 患者采用随机、双盲、安慰剂对照试验，发现使用氟康唑同时预防性使用乳酸杆菌活菌制剂后提高了治愈率。 Ehrstr 等［12］对 95 例 VVC 患者采用随机、双盲、安慰剂对照研究试验，发现常规治疗 VVC 后连续 5 d 给予乳酸酵母菌层黏连蛋白（LN）链阴道治疗，观察半年，证实该方法有利于阴道乳酸杆菌定植，可降低复发率及减少阴道不适。{NextPage}
二、 免疫制剂
　　阴道假丝酵母菌能够分泌一种甘露糖蛋白MP65，该蛋白具有 β 葡聚糖酶活性 ，对于假丝酵母菌吸附阴道上皮细胞， 酵母相向菌丝相转化具有重要意义。 另外阴道假丝酵母菌分泌的天冬酰胺蛋白酶（特别是 Sap1，Sap2 和 Sap3）长期以来被认为是重要的致病因子，这些蛋白酶能够降解宿主结构蛋白，如阴道上皮表面的角蛋白等。 这些研究均提示，在VVC 或 RVVC 患者中使用免疫制剂是有应用前景的［13］。国外有学者利用噬菌体表达库成功研制了针对 MP65 和 Sap2 蛋白的双特异性结构域抗体（domain antibody，DAb）［14］。 结 构 域 抗 体 基 于 人 源 性MP65 抗体 V（VH 或 Vκ）片段基因库， VH 或Vκ片段和 Sap2 抗体V片段同时克隆入噬菌体表达质粒，经过筛选获得噬菌体结构域抗体表达库， 表达的蛋白是同时具有针对 MP65 和 Sap2 蛋白的特异性抗体片段（缺少 Fc 片段）。结构域抗体在体外实验显示， 能够抑制白色假丝酵母菌吸附大鼠阴道上皮细胞，大鼠体内实验更显示，抗体疗效与氟康唑治疗相当，对于氟康唑耐药株疗效则明显优于氟康唑［15］。结构域抗体与传统 anti-Sap 或者 anti-adhesin 克隆抗体相比，不易发生体内聚集，蛋白不易降解或变形，生物活性强， 是目前较有应用前景的治疗性抗体。 此外，Torosantucci 等［15］报道了一种新型的结合疫苗，研究者从褐藻中分离得到 β-葡聚糖 （免疫原性部分），结合了白喉毒素（载体蛋白部分）。该疫苗在小鼠模型中成功诱导出了抗β-葡聚糖抗体，已知β-葡聚糖是白色假丝酵母菌细胞壁重要组成成分， 所以该抗体理论上可以直接抑制甚至杀伤白色假丝酵母菌，可视为一种抗真菌药。除以上两种抗体介导的被动免疫制剂外，其他可能的免疫干预方案有阴道局部灌注假丝酵母菌致敏的树突状细胞、B 细胞、T 细胞等，不过这些方案的临床意义尚待证实［13］。

三、 精油
　　香精疗法传统用于阴道假丝酵母菌的治疗，精油被制成阴道栓剂和冲洗剂， 但关于这方面研究较少。 在体外研究中，有学者报道精油类如柠檬香草、天竺葵、茶树、薰衣草和百里香草精油等可抑制假丝酵母菌菌丝生长。 另一方面，体内研究很少。 有报道香芹酚和丁香油酚等可有效降低白色假丝酵母菌细胞数量，然而这些复合物因为刺激性强，临床上并不适合使用。天竺葵油对皮肤没有刺激作用，传统已用于阴道假丝酵母菌感染。 Maruyama 等［16］对雌性BALB/c 小鼠模型研究发现，阴道内使用天竺葵油或其主要成分香叶醇， 联合阴道冲洗能抑制阴道内假丝酵母菌细胞生长和局部炎症反应。有学者认为，茶树油（tea tree oil，TTO）具有抗真菌作用，松油烯-4-醇是 TTO 的主要成分，可通过直接破坏真菌细胞壁达到杀菌的目的。 Mondello 等［17］对实验感染的大鼠VVC 模型使用松油烯-4-醇后达到了满意的体内抗真菌效果，对于氟康唑敏感毒株感染同样有效。 TTO的有效部分取决于阴道液的 pH 值，pH 值越低，有效性越高。 但目前国内外尚无成熟的治疗方案。Rosato 等［18］在体外实验中对互叶白千层、牛至和天竺葵精油分别和两性霉素 B 组合进行假丝酵母菌抑制试验， 发现联用天竺葵精油和两性霉素 B 效果最好，可有效减少两性霉素 B 剂量，减少其不良反应。

四、 抗组胺药和 RVVC
　　研究发现，VVC 患者阴道瘙痒、 疼痛等症状由阴道局部的过敏反应引起。 Weissenbacher 等［19］发现，RVVC 患者阴道液中 IL-4， 前列腺素 E2（PGE2），假丝酵母菌属特异性 IgE（candida-specific IgE）明显高于对照组， 建议给予 RVVC 患者同时使用抗组胺药或前列腺素合成酶抑制剂。 Neves 等［20］对 24 例RVVC 患者研究发现 ，60%的 RVVC 患者曾经有过敏史， 其中 5 例对氟康唑不敏感的患者在加服西替利嗪（cetirizine）后症状得以缓解，提示对于常规抗真菌药物治疗无效的 RVVC 患者，如有过敏史，可使用抗组胺药与抗真菌药联合治疗。

　　综上所述，VVC，尤其是 RVVC 是常见但难以治愈的疾病，目前治疗的目标只能是控制症状。临床上可供选择的治疗方法很多，有常规和非常规的方法。常规治疗方法包括口服和（或）阴道局部使用唑类或多烯类药物，效果较好。针对假丝酵母菌唑类药物耐药机制和治疗策略的研究，已经非常深入。硼酸等对非白色假丝酵母菌有一定治疗作用。 非常规治疗方法包括阴道乳酸杆菌活菌制剂、免疫制剂、精油、抗组胺药等， 有助于 VVC 的预防和治疗。 在关于RVVC 治疗的文献中， 缺乏设计周到的随机对照试验，需要进一步的研究。

作者单位：第二军医大学附属长征医院妇产科