重症肝炎是主要由病毒性肝炎等原因导致的短期内大量肝细胞坏死或严重变性的急性肝功能衰竭(a-cutehepatitisfailure),占肝炎发病率的0.2％~0.4％,平均病死率在60％以上[1];妊娠合并重症肝炎发生率为非妊娠期肝炎的66倍,其孕产妇死亡率高达80％,胎儿死亡率几乎是100％[2,3],严重危害孕妇和胎儿的生命安全,是我国孕产妇死亡的主要原因之一。

1　妊娠合并重症肝炎的病因

　　虽然国外有因放疗或化疗导致重症肝炎的报道,但该类患者一般不会出现在妊娠期。在我国,重症肝炎的发生仍以病毒感染为主,我国是病毒性肝炎的高发区,重症肝炎主要由各型肝炎病毒急性感染引起,其中以乙型肝炎病毒最常见,而乙型合并丙型、丁型、戊型肝炎病毒重叠感染的症状最严重。重症肝炎可分为急性、亚急性、慢性三个临床型,一般病程≤2周为急性;15天至24周为亚急性;有慢性肝病史达到重症肝炎诊断标准(凝血酶原活动度低于40％,血清总胆红素大于正常10倍)者为慢性。妊娠期肝脏负担加重,在原有肝病的基础上易诱发重症肝炎,药物及其他毒物也可引起肝功能衰竭,但较少见。

2　妊娠合并重症肝炎的诊断

　　1　临床表现　重症肝炎是病毒性肝炎的一种严重临床类型,常伴有全身微循环障碍、血液生化及代谢紊乱,易并发多器官功能衰竭,由于妊娠期间病理生理改变使得妊娠合并重症肝炎诊断更加困难、预后更差。其临床表现有以下特点。

　　1.1　发病时间　可发生于妊娠各期,尤以妊娠晚期最为多见,统计广州市重症孕产妇救治中心近5年59例患者资料,85％发生在≥孕28周。

　　1.2　起病急、黄疸出现时间早　表现为尿色深黄,皮肤、巩膜黄染,并迅速加深。重症肝炎的主要病理变化为肝细胞大量变性、坏死,使肝功能迅速恶化,ALT升高,出现肝细胞性黄疸并迅速加深。血清总胆红素(STB)升高可达171.0μmol/L以上,或每天上升17.1μmol/L。

　　1.3　消化道症状明显　表现为食欲极度减退,往往为第一临床表现,顽固性恶心、呕吐、腹胀,呈进行性加重。

　　1.4　严重出血倾向,甚至出现DIC　由于肝细胞严重受损,肝脏合成的多种凝血因子缺乏,出现凝血功能障碍;肝炎病毒本身或其抗原、抗体复合物还能损伤组织、血管内皮,引起微血栓形成而诱发DIC。分娩前临床表现为广泛而严重的出血,如胃肠道出血、产后出血、尿血等,重者多并发DIC,引起多脏器功能衰竭,是致死的重要原因。

　　1.5　急性肾功能衰竭、肝肾综合征　此为妊娠合并重症肝炎患者死亡的重要原因,肝功能严重受损,肝脏胆碱酯酶减少,乙酰胆碱聚集使肾血管痉挛,肾血流量减少而致少尿或无尿,同时因严重缺血、黄疸、低钾及感染而引起肾小管坏死,出现急性肾功能衰竭甚至肝肾综合征。肝肾综合征是多器官功能衰竭的一种表现,其特征为无原发肾病史,突然出现少尿、无尿、自发性氮质血症等急性肾功能衰竭表现。

　　1.6　精神神经症状　肠道中蛋白质被分解后产生的毒性物质,未经肝脏解毒而分流至脑,引起中枢神经系统功能紊乱,甚至昏迷,称肝性脑病或门脉性脑病。表现为烦躁、嗜睡、出现定向力和计算力障碍,进而谵妄、抽搐、昏迷、扑翼样振颤,临床检查时尤应注意神经系统检查。

　　1.7　肝脏进行性缩小　肝浊音界缩小甚至消失,肝脏萎缩,门脉循环发生障碍,血浆白蛋白减少,出现腹水。

　　1.8　肝臭　呼气和尿液中出现特殊臭味,主要是由于尿素、蛋白和含硫化合物分解产生的氨和硫醇经呼吸道和尿液排出引起肝臭气味。

　　2　实验室检查　临床表现常不具有特异性,因此在临床工作中应重视实验室检查,初步判断患者病情及预后。

　　2.1　血清病原学检查　是确诊病毒性肝炎的重要依据,如甲型肝炎、乙型肝炎、丙型肝炎、丁型肝炎、戊型肝炎的病原学检查。

　　2.2　血清及尿胆红素测定　血清STB上升,在反映病情严重程度上较转氨酶更有价值。肝炎患者血清STB增高,直接胆红素及间接胆红素均升高,重症肝炎起病后常呈剧增型高度黄疸,血清STB可达171μmol/L以上,黄疸越深,病情越重。由于直接胆红素增加,它在水中溶解度大,可经肾脏排出,故尿胆红素也呈阳性。

　　2.3　血清酶学测定　血清转氨酶主要有丙氨酸转氨酶(ALT)和门冬氨酸转氨酶(AST)。目前仍被认为是反映肝细胞损害的重要指标,转氨酶的高低可在一定程度上反映肝脏受损程度。当肝细胞受损时,胞浆中ALT及AST释放入血,酶的活性升高,达正常值的10~30倍,但ALT升高大于AST,AST/ALT<1;若肝细胞受损严重且出现坏死时,线粒体内AST释放入血致AST/ALT>1;当肝细胞坏死严重时,酶生成障碍而血清胆红素迅速升高,出现胆-酶分离,预示病情严重。

　　2.4　血清白蛋白测定　正常人血清总蛋白为60~80g/L,血清白蛋白与球蛋白比值为1.5~2.5∶1。重症肝炎时,肝细胞受损严重,合成白蛋白能力明显下降,而γ球蛋白合成有所增加,白/球蛋白比值变小,甚至倒置。重症肝炎可出现明显低白蛋白血症,当血清白蛋白<25g/L时,可出现全身水肿及腹水。

　　2.5　血氨测定　重症肝炎出现急性肝坏死,处理氨能力下降,血氨在体内。当血氨超过117μmol/L,即可出现肝性脑病。

　　2.6　凝血功能测定　重症肝炎时由于凝血因子生成减少,可使凝血酶原时间(PT)较对照组延长3秒以上,凝血酶原活动度(PTA)可<40％,活化部份凝血活酶时间(APTT)较对照组延长10秒以上。并发DIC时,尚可见血小板动态下降,血中纤维蛋白降解产物(FDP)增多,PT、APTT延长及D-二聚体增加等。

　　2.7　肾功能测定　出现肾功能不全时,24小时尿量测定可少于400m,l甚至100m,l测血中尿素氮及肌酐明显增加,出现急性氮质血症。

　　2.8　血糖、血清总胆汁酸测定　肝功能衰竭时可出现明显的低血糖。胆汁酸升高可反映肝脏损伤,且与胎儿窘迫有关,是产科医生关注的重要指标。
　　此外,血清总胆固醇(CHOL)水平测定也有助于妊娠合并重症肝炎的预后判断。据文献报道,重症肝炎生化指标出现“一高三低”现象(高STB,低PTA、CHOL、ALT)是重症肝炎发展至晚期的标志和预后不良的表现[4]。CHOL≤1.6mmol/L,CHOL进行性下降,PTA≤30％的同时CHOL≤2.0mmol/L均提示预后不良。

　　2.3　B超检查　可见肝脏缩小,腹水征阳性。

　　2.4　肝脏穿刺检查　可见肝细胞广泛坏死,结构破坏,残留网状支架和血窦等,虽临床上顾虑肝穿刺后出血,但此检查仍为明确诊断的重要方法。

　　结合病史、临床表现及实验室检查,一般出现以下3点可基本确立重症肝炎:①严重消化道症状;②PTA<40％;③血清STB>171.0μmol/L。{NextPage}

3　妊娠合并重症肝炎的急救处理

　　妊娠合并重症肝炎死亡率高,临床救治宜采用综合性治疗。

　　3.1　一般处理　绝对卧床休息,置重症监护室,专人护理,持续吸氧以纠正低氧血症。出现肝性脑病者留置长期导尿管;可给予低脂、低蛋白(≤20g/d或每天<0.5g/kg)、高碳水化合物、富含维生素的流质或半流质饮食,以防大量蛋白质分解产氨过多,引起或加重肝昏迷。静脉输入10％~25％葡萄糖溶液,使每日摄入热量达7431.2kJ,可酌情加少量胰岛素和高血糖素(高血糖素1~2mg+胰岛素6~12U+10％葡萄糖液500ml静脉滴注,每日1次)加强对糖的利用,并能抗细胞坏死。同时应补充维生素B、C、K和辅酶A及微量元素等。保持水、电解质及酸碱平衡,以免诱发肺水肿、脑水肿等,当肾功能不全者亦需适当限制入量,以免增加心、肾负担,一般可参考24小时尿量加1000ml补给,注意电解质平衡。

　　3.2　肝性脑病的处理　其发病原因有3种学说,即氨中毒学说、假神经递质学说及氨基酸代谢失衡学说,临床上常按这些学说指导治疗。

　　3.2.1　降血氨　既往应用谷氨酸钠,此药为碱性,对呼吸性或代谢性碱中毒的肝性脑病患者不利,且大量应用可引起水钠潴留,原则上早期不用。根据患者的情况,偏碱中毒时,选用精氨酸每日15~20g加入葡萄糖液中静脉滴注[1];偏酸中毒时,选用醋谷胺每日0.6g加入葡萄糖液中静脉滴注。门冬氨酸钾镁能促进氨和二氧化碳代谢,并补充钾、镁离子,有利于肝细胞功能恢复,可用20ml+10％葡萄糖液250ml静脉滴注,每日2次,但肾功能不全或高血钾者禁用。

　　3.2.2　氨基酸治疗　蛋白质代谢障碍是肝性脑病的病理基础,特别是血清支链氨基酸(BCAA)减少,芳香族氨基酸(AAA)增多,两者比例失调更为重要。用复方氨基酸(3AA)注射液250~500m,l每日1次缓慢静脉滴注,以调整BCAA、AAA比例失衡,促使昏迷的患者苏醒,并为机体提供能源,促进蛋白质合成。亦可用14氨基酸-800注射液800m,l有利于肝细胞增生和肝功能恢复,可用250ml+等量10％葡萄糖液静脉滴注,每分钟不超过3m,l每日2次。复方氨基酸注射液(6AA)注射液250ml+等量10％葡萄糖液稀释后静脉滴注,每日1~2次,可调整血清氨基酸比值,使肝性脑病患者清醒。

　　3.2.3　去除诱因,减少肠道氨等毒性产物　限制蛋白质饮食,避免使用镇静药物及大量利尿药。口服新霉素或卡那霉素抑制肠内细菌繁殖,减少氨等有毒物质的形成和吸收。亦可口服乳果糖(30g/d)及0.9％氯化钠液或偏酸液体(0.9％氯化钠液100ml、乳果糖30ml、诺氟沙星1g)高位低压灌肠[1],使肠道pH达5~6以下,以利血氨逸入肠腔,形成胺盐而排出体外。

　　3.2.4　其他　近年来用胎肝细胞悬液200ml静脉滴注,每日或隔日1次,共3~5次,或高压氧20个大气压治疗肝昏迷20分钟,每日1次,有助于消退肝性脑病的症状。此外,重症肝炎经治疗无效者可考虑血液
灌流。

　　3.3　防治肾功能衰竭　治疗关键在于积极治疗原发病,维持足够血容量及尿量。密切观察单位时间尿量和相对密度,尿少者积极补足血容量,在此基础上及时利尿,以保持出入平衡,防止肺、脑水肿和心脏负担加重。急性肾功能衰竭大量使用利尿药后仍无尿并出现
高钾血症、肺水肿时应考虑血液透析。

　　3.4　防治产前、产后出血　出血主要原因为肝脏产生的凝血因子减少、应激性消化道出血,可补充凝血因子,包括新鲜血、冷沉淀、凝血酶原复合物、纤维蛋白原、血小板等,严重的低凝血酶原血症或严重出血时可输新鲜冰冻血浆(含多种凝血因子)。以及口服H2-受体拮抗剂如西咪替丁及抑制胃酸保护胃黏膜药物奥美拉唑,亦可静脉注射维生素K1。

　　3.5　防治DIC　高度怀疑或确诊DIC者及早应用肝素以阻断DIC的发展,但因肝脏损害严重,对肝素灭活作用降低,故应使用小剂量并控制总剂量。肝素应用得当,可使病情迅速逆转。

　　3.6　预防感染　其防治措施有:①注意无菌操作,予保护性隔离措施,口腔及外阴护理等;②有计划足量使用广谱抗生素或视检验结果进行调整;③密切注意肠道微生态平衡,可口服双歧杆菌、乳杆菌等活菌制剂等。

　　3.7　改善肝功能,促进肝细胞再生,防止肝细胞坏死3.7.1　辅助肝脏解毒功能与护肝治疗　常用药物如葡醛内酯(肝泰乐0.4g/d),甘草酸二铵(甘利欣30~40ml/d),多烯磷脂酰胆碱(易善复15ml/d),抗氧化剂[如谷胱甘肽(泰特0.6~1.2g/d)和乙酰半胱胺酸(NAC)]等[1]。

　　3.7.2　促进肝细胞再生,防止肝细胞坏死　临床上常使用高血糖素-胰岛素(GI)联合治疗。促肝细胞生长素(PHCF)120~200mg/d[1],加入10％葡萄糖液100ml中静脉滴注治疗。另外,前列腺素E1能改善肝脏血循环,减少肝细胞坏死,促进肝细胞再生,常用药物如前列地尔(20~40μg/d),门冬氨酸钾镁注射液(20ml/d)加入葡萄糖溶液中静脉滴注。胎肝细胞悬液(200ml/d)的胎肝细胞中含有肝细胞生长刺激因子、多种重要微量元素和氨基酸,但可引起畏寒、发热、胸闷、气促等不良反应。

　　3.7.3　人工肝支持治疗　用人工方法清除血循环中因肝功能衰竭而产生的各种有害物质,并补充部分因肝衰竭不能产生的物质,达到部分替代肝脏功能的作用。此治疗系统可使肝代谢功能得到一定程度代偿,并使病变肝脏有时间与机会通过肝细胞再生恢复原有的结构和功能,从而渡过肝衰竭危险期。目前已应用于重症肝炎治疗的人工肝技术和方法有:血液灌流、血浆置换、培养肝细胞型生物人工肝等。

　　3.8　对妊娠的处理　妊娠合并重症肝炎的病情危重、发展快,有时很快发展为多器官功能衰竭,母儿死亡率非常高。因此,积极有效地治疗对改善母儿健康意义重大。对于妊娠合并重症肝炎的孕早期患者待病情稳定后,施行人工流产。出现不全流产给予清宫,该时期宫腔尚小,清除胚胎组织后一般出血不多,对重症肝炎影响较小。对妊娠中晚期患者的处理尚无统一意见,国内外学者见解不同。但妊娠期肝脏负担较非孕期为重,一旦发生肝功能衰竭,病情常更加凶险,选择恰当机会终止妊娠可提高抢救孕妇的成功率。所以,国内多数专家认为,一旦确诊,应于积极治疗后采取剖宫产终止妊娠,以提高母婴成活率[5]。但剖宫产同时是否行子宫切除国内外报道不一,国内外有学者报道,多数认为对病情较重,有明显DIC倾向或已发生DIC者,剖宫产同时行子宫切除可防止或治疗DIC、争取抢救机会。对产后大出血可行栓塞治疗,但对拟行栓塞治疗的患者仍应作好子宫切除的准备,以防栓塞治疗失败。