卵巢早衰(premature ovarian failure POF)是指女性40岁以前闭经，不孕，雌激素缺乏以及促性腺激素水平升高为特征的一种疾病[1]，系由多病因所致的卵巢功能衰竭，一般人群的发病率为1％～3％，闭经者中占2％～10％[2]，为妇科内分泌领域常见病，近年发病率呈上升趋势，POF患者面临不孕，更年期一系列症状，危害女性身心健康，至今病因发病机制多数不明。对POF病因的探究已成为生殖领域关注热点，以下对POF病因研究进展进行综述。

　　1 遗传学因素

　　约10％的POF患者有家族史，姐妹数人或祖孙三代共同发病，既可表现为原发性闭经，也可表现为继发性闭经[3]。与POF相关的遗传学异常，包括涉及X染色体的畸变、X染色体及常染色体的基因突变。

　　1.1 X 染色体数目畸变 最常见为 Tunrer综合征伴随POF。正常女性的染色体核型为46XX，而55％的Turner综合征的核型为45,X。在剩下的45％中，核型可为嵌合体45,X/46, X X; 45,X /47,X XX ;45 ,X /46,X X/47,X XX等[4]。不同的核型引起不同的临床表现。目前认为2条X染色体上都存在与卵子发生相关的等位基因，X染色体发生畸变或缺失，相关基因异常或缺失，可引起卵子发生障碍，导致POF的发生。最近，Rao等发现嵌合体45,X/46,X ,del(X)(pl1.1- p22.3)可引起POF[5]。

　　X染色体长臂(Xq)和短臂(Xp)上分别存在与卵巢功能相关的关键区域:Xql3 -q22,Xq22-q26,Xp11.2-p22.1[6]，这是完成卵巢正常功能必须完整区域，这些区域染色体的部分缺失可引起POF。此外，上述关键区域以外的一些X染色体数目畸变也可引起POF。

　　1.2 X染色体基因突变 Xq上存在2个与POF关系最密切的基因位点，分别是位于Xq26-Xq28的POF-1和位于Xq13.3-21.1的POF-2。

　　1.2.1 POF-1上与POF相关的基因 位于Xq27.3上的脆性X智力发育迟缓基因(FMRI)，该基因的1号外显子上存在重复的CGG三核苷酸序列，正常人的重复数目在6～50之间，如超过200，启动子区域将甲基化，基因无法表达，引起脆性X综合征(FRAXA综合征)[7]。如重复数目在50～200之间，则为FMR1基因的前突变[8]。FMR1基因的前突变与POF有明确的关系[9],最近有研究表明FMR1基因在POF发生中所起作用远远大于先前研究得出的结论[10]。

　　1.2.2 POF-2上与POF相关的基因 在POF-2上发现至少8个基因与POF相关，其中最重要的是位于Xq22上的与透明果蝇同源的透明果蝇2基因(DIAPH2)，该基因编码细胞支架形成过程中的一种蛋白质。X染色体与12号染色体之间的平衡易位引起该基因断裂，导致卵子生成障碍，引起POF[4]。

　　1.2.3 X染色体上其他相关的基因 位于Xg21上的果蝇同源基因dachshund(D ACH2)[11]，位于Xq22上的血管紧张素12型受体基因(AGTR2)、亮氨酸丰富初级反应基因(LRPRI) ，生长分化因子-9基因(GDF-9)和锌指蛋白基因(ZFX)都可能与POF相关。GDF-9的同源基因生长分化因子9B基因(GDF-9B)缺失后，卵巢内原始卵泡的形成和起始生长仍正常，但发育至初级卵泡阶段后进一步的发育中止，导致POF。

　　1.3 常染色体基因突变 常染色体某些基因的突变也会造成POF。基因组学研究表明他们主要位于5, 14和18染色体[12]。抑制素基因(INHa)位于2q33-qter，其769G-A可能导致POF，但具体机制不清。POF患者体内抑制素A、B的水平较低[13]。{NextPage}

　　2 免疫学病因

　　近年的研究认为免疫系统异常与POF有关。部分POF为自身免疫性疾病，患者体内存在多种自身免疫性抗体[14]。有文献报告生育后期POF 妇女中存在1 种以上自身免疫抗体者占近50％[14，15]。卵巢组织学观察发现,存在自身免疫抗体者卵巢明显缩小,卵泡数量减少。Ishizuka 等报道32 例染色体核型正常的POF 患者(≥30岁)的ANA阳性率为77 ％(10/ 13)[16]。

　　POF并不是孤立存在的，临床发现有5％～30％的POF患者合并其他自身免疫性疾病，以桥本氏甲状腺炎最常见，其次为慢性肾上腺皮质功能减退症(Addison病)、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、特发性血小板减少性紫癜等。在约 40％的POF患者血中可检测出抗甲状腺微粒体抗体和抗甲状腺球蛋白抗体，抗核抗体的阳性率为3％～14％，抗心磷脂抗体阳性率为10％～20％，其他特异性抗体阳性检出率为 50％～60％。而其他自身免疫性疾病患者血中抗卵巢抗体(antiovarian antibody，AoAb)阳性率也高达30％～60％，如Addison病合并POF 患者血中AoAb阳性率达60％[17]。卵巢自身免疫的机制目前不甚清楚，遗传或环境因素可能刺激免疫反应发生。自身免疫原因则归于激素水平下降。

　　免疫学研究还发现[18]，部分POF患者是由于在体内透明带自身抗原的作用下，B细胞和T细胞被激活，使免疫系统产生抗透明带抗体，可直接或通过抗体作用于卵巢组织。T细胞和细胞因子协同作用使卵巢细胞损伤，卵泡过度闭锁，发生POF。

　　3 激素受体异常

　　促性腺激素受体基因异常的促性腺激素分子及它们的受体异常均可能导致卵巢功能衰竭。卵泡刺激素受体(follicle stimulatinghormone receptor, FSHR)与黄体生成素受体Outeinizing hormone receptor, LHR)在卵泡发育过程中起关键的作用。人促性腺激素受体FSHR 的纯合子突变( homozygous mutation of the FSHR) 或杂合子突变(heterozygous mutation of the FSHR)(例如：189位密码子上出现错义突变)均可引起POF[19]。针对雌激素受体异常，研究发现家族性POF和FraX携带者中呈现较低的雌激素受体基因(TA) n复制率，从而影响雌激素受体多型性表达，引起卵巢功能衰竭和过早绝经。

　　4 代谢因素

　　研究证实卵巢缺乏17-α羟化酶及17, 20 碳链裂解酶等甾体激素合成关键酶, 可致雌激素合成障碍,患者性激素水平低下，促 性腺激素反馈性增高，使卵巢内卵泡闭锁速度加快，出现POF。半乳糖血症可导致成熟女性原发及继发性闭经, 不孕和卵巢早衰。半乳糖21磷酸酶尿苷转移酶缺乏可引起半乳糖血症, 半乳糖血症与POF 发病有关,以前认为增多的半乳糖可直接损害卵母细胞,其代谢产物可对卵巢实质产生损害,半乳糖分子的渗入可改变促性腺激素的活性,引起卵巢卵泡的过早耗竭。最近有研究表明半乳糖对卵巢的影响主要和循环血液中异常FSH有关，而非先前报道的它对卵巢直接的毒性作用[20]。黏多糖病患者也容易发生POF ,机制尚不完全清楚,可能与代谢产物对卵巢细胞的毒性作用有关。

　　5 医源性损伤

　　①盆腔手术：40 岁之前切除一侧或部分卵巢,造成的部分卵巢组织功能丧失可导致POF。卵巢手术一侧或部分卵巢切除可能使剩余卵巢组织的功能寿命缩短;多次反复的卵巢手术也可使卵泡池耗损造成功能减退。近年来的研究提示，一侧卵巢切除以后，卵巢分泌的激素下降,使垂体分泌的FSH 升高，另一侧卵巢发生POF或较早衰退的机会增加，子宫血行阻断后也可引起POF[21]。子宫动脉栓塞(uterinearterembolization，UAE)后患者后卵巢血管受阻加重会发生非目标性的卵巢动脉栓塞而发生POF[22]。②放射治疗和化疗：放疗和化疗对卵母细胞有损害作用, 卵母细胞受损吸收以后, 卵泡结构消失、纤维化导致卵巢功能衰退。放射线可使卵巢卵泡丧失，间质纤维化和玻璃样变,血管硬化和门细胞潴留等。研究发现,当卵巢受到的直接照射剂量在0.6 Gy 以下时,卵巢功能几乎不受影响;0.6～1.5 Gy 时，对40 岁以上的妇女卵巢功能有一定影响;1.5～8.0 Gy 时，有50％～70％的15～40 岁妇女可出现卵巢功能衰竭;超过8.0 Gy 时，几乎所有年龄段妇女的卵巢将发生不可逆的损害[14，15]。化疗药物尤其是烷化剂可引起POF。年轻患者由于卵巢内存在大量发育中卵泡,易受化疗药物的影响。

　　6 感染因素

　　儿童期、青春期患病毒性腮腺炎性卵巢炎可致卵巢功能部分或全部丧失,严重的盆腔结核、淋菌性和化脓性盆腔炎等疾病也可引起卵巢损害, 致卵巢功能丧失而发生POF[6]。

　　7 其他相关因素

　　环境污染，毒物接触及吸烟、抑郁和未产妇长期月经紊乱与卵巢早衰均有密切的关系[23]。

　　综上所述，POF病因复杂,确切发病机制尚不明确,由于发病机制不明而导致治疗困难。在今后的研究中，应积极探索明确其发病原因，并研究其相应的治疗方法。对于目前的POF的诊治，应争取早发现、早预防、早治疗，延缓患者病情发展、缓解临床症状。