世界人口老龄化的问题已经成为社会关注的焦点之一,老年人口数量的持续增长,随之而来的是进入绝经期妇女数量的逐年增加,预计到2030年中国将有超过2·7亿的妇女进入绝经期。研究发现全身很多部位存在雌激素受体,如:心肌、冠状动脉、颈动脉、主动脉、骨骼、皮肤、肾脏、肝脏、泌尿道等,同时雌激素也参与机体的糖类、脂类、蛋白质、骨的代谢。进入绝经期,卵巢内分泌功能减退,体内雌素水平降低,患者会不同程度地出现全身性变化:血管舒缩功能障碍、心血管疾病、精神神经症状、泌尿生殖系统症状、骨质疏松等。因此越来越多的妇女采用激素替代治疗(hormonereplacementtherapy,HRT)以改善绝经后症状。



　　1926年雌激素开始用于临床治疗围绝经期综合征,2世纪60年代HRT才在欧美等发达国家被接受,到1995年美国约有38％绝经后期妇女在进行HRT,至20世纪90年代后期全球约有2亿的妇女进行HRT,近20年来我国HRT的研究亦进入了快速发展期。但据古书记载:早在千年前的宋代,我国就有了关于应用性激素治疗疾病的先例。



　　宋朝科学家沈括从人尿中提取性激素制剂,并用于疾病治疗,比西方应用雌激素提早了近千年,可以说我国是世界上最早应用性激素的国家。



　　HRT的应用使因雌激素不足而引发的症状和疾病得到了很好的控制。20世纪90年代随着对HRT研究的不断深入,人们发现雌激素对心血管和骨骼的益处,同时HRT引发的乳腺癌患病危险增加也同样受到了关注,对于HRT的应用也进入了更加理性、科学的时代。



1　激素替代治疗对心、脑血管疾病的影响



　　引起心脑血管疾病的危险因素很多,如遗传、高血压、糖尿病、高血脂等,其中血液胆固醇水平增高是重要因素之一。绝经后由于体内雌激素水平下降,脂肪代谢紊乱,血清中总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白胆固醇( LDL-C)、脂蛋白(a)[Lp(a)]及三酰甘油(TG)的水平显著升高,高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)的水平下降,动脉粥样硬化指数(LDL-C/HDL-C)升高,发生心肌缺血、心肌梗死、高血压和脑卒中的风险亦随之升高[1]。



　　以往认为雌激素对心血管的保护主要表现在: (1)雌激素有助于动脉血管内皮氮氧化物合酶的激活,引起动脉血管扩张。(2)雌激素对血管内皮细胞损伤和动脉粥样硬化的应答反应,调节血脂水平及纤维蛋白溶解酶的含量。(3)雌激素调节平滑肌细胞和内皮细胞的功能,绝经后女性Lp(a)水平高于绝经前,应用雌激素治疗后, Lp(a)水平明显下降或恢复至绝经前水平[2]。



　　20世纪90年代末一项大规模实验结果显示,使用雌激素治疗组与安慰剂对照组相比,受试者的血脂相应有所改善,而对于非致死性心肌梗死发病率和冠心病死亡率在两组之间差异无显著性;同时美国护士健康研究中心经过3年的实验观察也得出相似的结论[3]。2002年美国国立卫生院(NIH)下属的心肺血液研究所发布实验结果显示,与安慰剂组相比,雌激素治疗组的冠心病相对风险增加29％,脑卒中的相对风险增加41％[4]。雌激素替代治疗临床应用利弊还存在较大争论,虽然多项动物实验、流行病学、观察研究均认为雌激素对心血管有保护作用,但雌激素替代治疗的利弊评价还需长期、大规模的临床试验来论证。



　　曾有研究显示,雌激素对脂代谢的作用、抗氧化修饰作用与给药方式有关。口服雌激素后一部分绝经妇女血浆TG水平上升, LDL直径变小, LDL的氧化修饰增多,另一部分血浆TG水平不变,LDL颗粒大小不变,过氧化易感性降低;经皮下注射的妇女血浆TG水平下降、大颗粒LDL增多、LDL氧化修饰减少[5]。因为不同种类、剂型和剂量的HRT药物,治疗方案、给药途径的不同会导致HRT的反应性不同,因此专家建议应根据患者的实际情况选择不同的给药方式。目前多项研究结果认为:围绝经期妇女使用雌激素替代对心脏疾病具有保护作用,而雌激素替代对确诊患有冠状动脉疾病和无冠状动脉疾病但绝经多年的妇女无保护作用,因此对于有冠状动脉粥样硬化性心脏病的绝经后妇女,不应该单纯为了治疗心血管疾病而采用雌激素替代治疗。



2　激素替代治疗对骨代谢的影响



　　绝经后骨质疏松所致骨痛、关节疼痛、骨病及骨折直接影响中老年妇女的生活质量,成为倍受关注的公众健康问题之一。绝经后妇女雌激素水平下降,导致骨的组织结构发生变化,骨质丢失加速,骨脆性增加,轻微损伤即可引起骨折,最易发生骨折的部位是椎骨、髋骨和腕骨。给予HRT治疗后可以有效地保持骨量,其作用效果与开始治疗的时间呈显著的相关性。中华医学会妇产科分会绝经学组制订了绝经期相关性激素补充疗法应用指南,建议围绝经期妇女在出现绝经期相关症状如潮热、盗汗、泌尿生殖道萎缩等症状时应及早应用激素替代治疗,以有效地缓解症状,预防骨质疏松,获得激素替代治疗的最大好处。大多数研究结果认为:开始激素替代治疗时间应越早越好,最好在绝经后5年内,防止骨量快速丢失。



3　激素替代治疗对围绝经期心理障碍的影响



　　围绝经期妇女特定的心理社会紧张因素和激素水平变化可能与围绝经期抑郁的发生有关。在20世纪早期,Manfred Bleuler就已提出内分泌抑郁这一概念,认为内分泌系统与精神疾病间存在某些因果联系,低雄激素与高雄激素都可能与女性抑郁相关。　　
　　1959年,有报道女性8％的人患抑郁症, 1994年WHO调查抑郁症现患病率为11·4％,1999年上海的调查显示围绝经期居民中12·05％的人有抑郁症状。抑郁发生发展又有其特殊的因素,女性比男性抑郁的患病率高,特别是易发生在激素水平变化的时期,提示围绝经期激素水平变化可能在抑郁障碍的发生中起一定作用。有研究表明,与对照组相比,抑郁症患者绝经症状明显,雌激素降低、卵泡刺激素(FSH)升高显著,认为抑郁的严重程度与绝经症状和FSH水平有关,在临床和激素水平上抑郁症状与绝经症状具有相关性[6]。目前关于围绝经期妇女激素替代治疗抑郁障碍的研究结论有所不同,大多数研究认为激素替代治疗是有效的,因此绝经期间有抑郁症状的妇女可以采用雌激素治疗,尤其对于轻度或伴有血管运动症状的围绝经期抑郁症患者。



4　激素替代治疗的临床应用指南



　　2006年的绝经过渡期和绝经后激素治疗的临床应用指南中关于激素治疗的共识:应用激素替代治疗是针对与绝经相关的健康问题的必要医疗措施;绝经及相关症状是应用激素替代治疗的首要适应证;应用激素替代治疗是预防绝经后骨质疏松症的有效方法;目前不推荐激素替代治疗用于心血管疾病的一级预防,且不应该用于冠心病的二级预防;对于有完整子宫的妇女,在应用雌激素时,应同时应用适量的孕激素以保护子宫内膜,对于已经切除子宫的妇女则不必加用孕激素;应用激素替代治疗时,应在综合考虑治疗目的和危险的前提下,采用最低有效剂量;在出现与绝经相关的症状时,即可开始应用激素替代治疗。根据个体的情况选择激素替代治疗方案;没有必要限制激素替代治疗的期限,应用激素替代治疗应至少于每年进行1次个体化危险与受益评估,应根据评估情况决定疗程的长短,并决定是否继续或长期应用;出现绝经相关症状并存在其他疾病时,在排除禁忌证后,可于控制并发疾病的同时应用激素替代治疗;植物雌激素不能用作为雌激素治疗的替代物。



　　激素替代治疗有其正反两方面的作用,在预防疾病发生的同时也会带来一定的副反应。因此,在临床应用中要同所有药物一样,严格掌握其适应证和禁忌证,遵循个体化的原则,根据每个妇女绝经后的具体情况,评估HRT治疗是否能有效地改善症状,存在患相应疾病的风险指数,用药剂量、途径、时间个体化的原则,定期随访,尽早发现并预防副反应的发生,更好地改善和提高绝经后妇女的生活质量。