1　乳腺的发育
　　1.1　乳腺发育的评价和分期　青春期是女孩性成熟的重要阶段,也是生殖系统和精神、行为变化最大的一个时期。其中,女孩身体上的第一个变化就是乳房,其结构和功能随不同的生理状况产生复杂的变化。青春期发育的年龄平均一般在10·9岁,初潮年龄平均在13·4岁[1]。因此,临床上很多人将乳房看作性器官,乳腺的发育程度,实际上反应了女子第二性征的发育状况。Marshall和Tanner1969年提出的乳房发育分级,至今仍然是临床上对女子在青春期发育正常与否的分级标准[2]。这个标准也称为性成熟度分级(sexualmaturityrating,SMR)。其中,关于乳房的发育分级如下。B1期(青春前期):仅有乳头隆起。B2期(乳芽期):乳房和乳头微隆,乳晕直径增大。B3期:乳房和乳晕继续增大, 但其轮廓尚不明显。B4期:乳晕继续增大、突出,乳头形成第二隆起并高出乳房水平。B5期(成熟期):仅有乳头突起,乳晕凹陷,乳房轮廓发育成形。
　　由于青春期发育与种族、遗传和营养有关。因此,各地青春期女孩的性发育在年龄上有所差异。临床上妇产科医生往往把月经的出现,当作是青春期开始的征象,但实际上初潮相对乳房发育更晚,在9~16岁时出现都属于正常。一般而言,大约85％~92％的女孩先有乳头发育,且往往是一侧先发育,是青春期第一个标志。有些女孩直接从B期进入到B5期,而其他女孩则一直停留在B4阶段。对个体而言,连续而细致地观察每个女孩在各阶段的发育情况,才能准确评价其正常与否。但实际上除非对这些女孩进行长期的动态观察,否则难以完成。在Marshall和Tanner的一系列研究中,发现从B2期到B5期的平均时间为4·2年。
　　乳房发育开始往往与身高加速生长相适应。虽然青春期发育的时间变异很大,但98·8％的女孩在8~13岁之间有乳腺发育。由于Tanner分级系统中的乳房发育在身体肥胖的女孩难以识别和界定,因此,Biro及其同事提出了使用衡量乳晕分级的Garn-Falkner分类系统。在这个系统中,根据乳晕的大小、着色程度和轮廓,将乳晕发育分为四期。1期代表青春前期,2期时可以扪及乳晕下组织,乳晕增大,色素沉着加重,乳头有一点点发育。3期时乳晕大小继续增加,色素沉着继续加重,乳晕和乳头与乳腺轮廓之间开始分离。4期时乳头增大明显,乳晕凹陷,大小和颜色成熟,但并非所有的妇女都可以发育到这一阶段。与Tanner分级系统相比,60％女孩的Tanner2期相当于乳晕1期。
　　1.2　乳房早熟　一般认为,8岁以前的乳房发育是早熟的征象,应该予以进一步的检查。对于仅有乳房发育,缺乏其他青春期发育征象,如身高突然快速增加、骨骼成熟加快的患者,临床上称为乳房早熟(prematurethelarche),常见于岁以下的儿童。这些孩子的乳芽可达2~4cm,但无乳头、乳晕的改变。触诊乳房组织呈颗粒状并可有轻微疼痛。部分病例乳房发育不对称,其中一侧早于另侧6~12个月发育。患儿没有其他青春期发育的征象,阴唇保持在青春期前的状态,没有雌激素效应。阴道细胞涂片可见上皮萎缩或轻微的雌激素效应。有些病人的血浆雌激素可以轻微升高。这类患儿较多见于极低体重儿,偶尔伴有真性中枢性性早熟,或误服避孕药所致。对这类患儿应进行详细的体检,重点检查外阴发育、阴道黏膜的形态和乳房大小,直肠指检排除卵巢肿瘤。患儿难以配合时行盆腔超声检查,了解子宫、卵巢的情况,患儿子宫一般都不会增大。要及时对患儿的身高进行测量,并与身高图进行比对,以了解身高、体重在同龄儿童中所处的位置和百分比。实验室检查包括检测左手和左手腕的骨龄、盆腔超声,以及检测血浆雌激素、黄体生成激素(LH)和卵泡刺激素(FSH)水平。处理上主要是跟踪随访,消除患者父母的疑虑,排除中枢性性早熟。对肿大的乳房,不主张进行活检,以免影响正常的乳房发育。 
　　要告诉患儿的父母,这种情况多数会自动消退,无需特殊治疗,但要随访。德国Denzer等[3]对肥胖儿童的大样本分析中,发现650例6~18岁的女童中,乳房发育稍早,身高稍高,脱氢表雄酮水平也稍高,但阴毛发育和性腺发育正常。最终可能会使这类儿童骨骼成熟加快,导致身高反而较低,并增加心血管病的危险。
　　1.3　乳房发育延迟或不发育的诊断与处理　女孩到13岁时乳房发育与正常人群相差2个标准差或以上,则要考虑发育延迟,需要进一步检查。其中,最重要的是要详细询问病史,对患者进行全面的体检,测量身高、体重,绘制生长发育图,并与正常值进行比较,然后进行实验室检查,包括血常规、尿常规、血FSH、促甲状腺激素(TSH)和催乳素水平。还要对甲状腺功能状态如T4、甲状腺素结合球蛋白指数(TBGI)或游离T4进行检查。鉴别诊断往往根据血浆FSH水平不同而分为两大类:在高FSH水平患者,要考虑性腺发育不良、自身免疫性卵巢炎、卵巢抵抗综合征、甾体激素产生缺乏以及放、化疗导致的卵巢功能衰竭等,从而进行相应的染色体核型分析、抗卵巢、甲状腺或肾上腺抗体检测,其他自身免疫性疾病普查和血浆孕激素水平测定。在血FSH水平低下或正常的患者,则要考虑体质性延迟、垂体功能低下、中枢神经系统肿瘤或疾病、获得性内分泌病、慢性疾病和促性腺激素低下的性腺发育不良(hypogonadotropichypogondism),如Kallmann综合征、饮食障碍、竞技性体育运动员以及使用了药物,从而进行相应的检查如神经系统评价包括嗅觉试验、中枢神经系统MRI,其他的内分泌检查、胃肠道检查、异常吸收试验、测血肌酐、电解质、肝功、血清胰岛素样生长因子-1(IGF-1)和胰岛素生长因子结合蛋白-3(IGFBP3)等。还有一种比较罕见的情况是阴毛没发
育,但乳房发育已经进入B5期,可能与雄激素不敏感综合征或肾上腺缺乏有关。如果阴毛有发育而乳房没有发育,表明单独出现了雄激素,或者产生了雌激素缺乏如Kall-mann综合征或男性化状态如雌雄间体状态。
　　无论何种原因引起的乳房发育不良,在治疗时都要采用三阶段治疗。所谓三阶段治疗是指在诱导乳房发育时,要从小剂量雌激素开始,逐渐过度到较大剂量最后进入到长期服用激素替代治疗这样一个过程。以使用结合型雌激素(倍美力)为例,起始剂量最好是0·3125mg(半粒),服用6~12个月以刺激乳腺的发育。也可以使用硫化雌酮(Es-tratab)0·3mg或微粒化雌二醇(Estrace)0·5mg口服6~12个月,或者服用5~10μg/d炔雌醇,或服用20μg/d炔雌醇或敷帖25μg/d炔雌醇12~24个月。使用过程中要注意这些雌激素的毒副反应。由于口服避孕药中含有孕激素,会对抗雌激素对乳腺发育的作用,因此,不建议使用。另外,也不建议使用大剂量的雌激素刺激乳房的生长,实际上大剂量的雌激素也不会刺激乳房的生长。临床曾见过有医生给患者一开始就口服大剂量雌-孕激素序贯疗法,使得患者有月经来潮,但乳房没有生长。
　　刺激乳腺发育的第二阶段是增加雌激素剂量,一般在第一阶段基础上增加一倍。至于使用时间的长短,则要根据骨龄、身高和病人对乳房发育的速度来调整。对于身材矮小、没有青春期发育的女孩来说,过渡期大约为12个月,而对于具有正常身高、曾经有过乳房发育的卵巢衰竭患者,只是想乳房发育得更好的话,剂量在3~6个月内增加即可。何时引入孕激素,学术界并未达成共识,但最好在第二阶段的晚期,以2~3个月为1个周期,给予患者5~10mg的甲羟孕酮。开始在周期中服用5d左右,及至乳房发育完全正常后,再将甲羟孕酮服用天数增加到10d,持续6个月后增加到12~14d,这样可以达到完全保护子宫内膜的目的。第三阶段就是长期保持雌孕激素的刺激。比如给予0·625mg倍美力,在每月或每周期最后2周开始给予孕激素。如果给予炔雌醇,剂量可以增加到20μg/d,微粒化雌二醇则可以每天1mg,敷贴剂的剂量可以达到50~100μg,但需每1~2周更换1次。由于敷贴剂的剂量不一,容易脱落或过敏,建议口服较好。但不管给予什么样的雌激素,都应该在周期后期给予甲羟孕酮10mg连续12~14d。另外,雌激素缺乏的患者,建议每天口服钙制剂1300mg、维生素D400U[2]。对于18岁以后就诊、身高已经完全发育的患者,最好也采用这个阶梯疗法,但没有必要使用钙剂和维生素D。
　　1.4　其他乳房发育问题　双侧乳房发育不对称(asymme- try)、乳房肥大(breasthypertrophy)和结节性乳房(tuberousbreasts)是乳房发育中的另类异常。其原因还不清楚,往往给患者带来生理和心理上的困惑。乳房肥大还会合并背痛、驼背、肩痛,以及因乳罩过紧引起的乳房不适、擦伤等。结节性乳房有时与使用外源性激素治疗、促性腺激素释放激素(GnRH)异常分泌或性腺发育不全有关。鉴别诊断包括纤维腺瘤、乳癌和结节状肿瘤等。对这些患者,一般在乳腺停止生长甚至哺乳后,行外科整形手术予以纠正。此外,副乳是乳房发育中的一种特殊状况,发生率达1％~2％。表现为多了一个乳头、乳晕,或仅有些残余的乳腺组织,平时并不为患者所知。产后副乳产生乳汁,又缺乏导管使乳汁集聚在腋下时才被发现。一般无需特别处理。但在发炎、有特殊不适或者发生肿瘤的情况下,需要手术切除。
　　2　乳房痛与妇科疾病的关系
　　在妇科临床工作中,与妇科有关的乳房问题,除了肿瘤和炎症外,就是乳房痛。由于乳腺在激素的作用下,也会产生相应的变化,使得乳房痛往往与激素的周期性改变有关。
　　比如育龄期妇女有纤维囊性变或早孕时,往往会有轻微的乳房疼痛。口服避孕药早期也可以有轻微的乳房疼痛。口服35μg炔雌醇时乳房疼痛比口服20μg时的症状要重。有情感障碍或身体受到虐待时,也会感到乳房疼痛。对于主诉乳房疼痛的妇女,不仅要检查乳房,而且要查尿绒毛膜促性腺激素(HCG)以排除妊娠。有些人建议改变饮食来减缓乳房疼痛,但病例对照研究发现实际上并无效果。临床上发现口服20μg炔雌醇避孕药,在部分妇女可改善症状。
也有人使用非类固醇类抗炎药等镇痛药物,对患者的症状有一定改善。有人使用嗅隐亭治疗乳房疼痛,但这个方法毒副反应大,费用高,不推荐使用。有些女运动员在运动过程中有乳房疼痛。对此,原则上不推荐使用药物,而是建议她们使用运动员专用乳罩,来保护乳房,减轻乳房疼痛。对竞走、篮球和举重等专业的运动员而言,比较有帮助。
　　3　乳腺疾病与妇科疾病之间的关联
　　乳癌有家族聚集性,患有乳癌的妇女,其亲友中再患乳癌的风险大大增加,有些癌症家族具有乳癌/卵巢癌高发性。研究发现这类患者17号染色体q21-q23段丢失,而这段基因中含有肿瘤抑制基因[4-5]。这种遗传变异所导致的乳癌增加,先后分别被命名为乳癌基因-1(breastcancergene-1,BRCA-1)和乳癌基因-2(BRCA-2)[6-7]。研究发现,由于BRCA-1/BRCA-2变异,使得乳癌的发生率增加了7％~9％。这些变异的携带者最初来自于进入登记中心的癌症高发家族,BRCA-1变异妇女患乳癌的累积风险在30岁时约为3·2％,40岁时为19·1％,70岁时高达85％,而卵巢癌的风险在70岁时大约为26％~85％。BRCA-2变异的妇女患乳癌的风险似乎比BRCA-1变异要小,患卵巢癌的风险在70岁时不足10％[2]。因此,建议有乳癌卵巢癌家族史的妇女,从35岁左右起,定期接受普查。
　　Struewing等[8]发现,在华盛顿的犹太人群中,特异性的BRCA-1和BRCA-2变异妇女在70岁时患乳腺癌和卵巢癌的风险分别是56％和16％。有人将这类突变称为shkenazi变异。对于这类妇女,建议从18~21岁开始进行乳腺自查,25~35岁时每年或每半年进行1次乳腺体检和乳腺扫描。对于成年妇女,甚至有专家建议行MRI随访和预防性乳腺切除,但其效果尚未得到证实。不过,临床上无论是遇到乳癌家族史,还是有卵巢癌家族史患者,建议及时到专科医师处体检,以早期发现乳癌或卵巢癌。
　　Cierniková等[9]分析了120例斯洛伐克遗传性乳腺、卵巢癌患者的DNA样本,发现Ashkenazi变异在当地人中的发生率较高,建议对高危人群进行基因普查。
　　Meindl和德国遗传性乳癌卵巢癌协作中心分析了989 例德国无相关病人的乳癌和卵巢癌家族的BRCA-1和BRCA-2基因序列,发现在302例患者中,共有77例BRCA-1和63例BRCA-2变异明显有害。在68％的BRCA-1变异中,有8种常见的变异,在44％的BRCA-2中,有13种重复变异。单倍型分析表明,20种重复性突变中,有14种似乎同一来源,另外有50种不同的少见序列,在肿瘤发生中似乎来自72个家族。BRCA-1/BRCA-2检测率与乳癌卵巢癌家族史之间的相关性说明,BRCA-1/BRCA-2突变对这些人而言是最危险的,危险度分别为43％和10％。这些资料表明,需要在德国人中进行易感基因的检测[10]。丹麦最近进行的调查表明,在丹麦550万居民中,共有322个突变阳性家族。其中,206个(64％)家族BRCA-1阳性,116个(36％)家族BRCA-2阳性,调查中发现有726个变异阳性的个体。截至到2006年4月,发现402位妇女携带BRCA-1,而携带BRCA-2的女性只有213位。分析表明,绝大多数变异仅在某一家族中出现,少许变异会重复检测出来。
　　作者也因此建议对所有高危人员进行基因分析[11]。荷兰的Verhoog等[12]使用蛋白质截断试验(proteintruncationtes,tPTT)分析了517个癌症家系的基因情况,发现BRCA-1/BRCA-2变化覆盖了大约60％的变异,其中,23％(119例)的变异在BRCA-1(98例,占19％)或BRCA-2(21例,占4％)。138个家系中有72个家系(52％)有乳癌和卵巢癌,339个家系中有43个家系(13％)仅有乳癌,11个家系中有4例(36％)仅有卵巢癌。29个家族中有9例乳癌患者年龄小于40岁。不同家系的不同亚群中,BRCA-1/BRCA-2的比例各不相同,从6％~82％不等,癌症的表现型不同,患者的发病年龄也不相同。某些家系的基因变异具有地域局限性,这在年龄小于50岁的患者尤其明显。因此,对高危家族成员进行基因检测具有重要意义。