自口服避孕药发明以来，它的药物成分和配方一直在不断的改进之中，人们期望能研制出避孕效果更好、副作用更小、更加安全的口服避孕药。40多年以来，国内外不断地研制出新型的口服避孕药。我国自20世纪60年代初应用短效避孕药以来，相继研制出多种类型的口服避孕药、避孕针剂、外用避孕药、缓释系统避孕药等。本文仅就国内外口服避孕药的发展动态做一综述。

 
       一、甾体类避孕药动态与发展
  
       甾体避孕药经过一个相当长的研究过程，1960年美国食品、药物管理委员会才批准将Enovid用为口服避孕药。我国经过积极研制，于1967年亦将复方炔诺酮片和复方甲地孕酮片正式鉴定、投产和推广应用。经过多年的临床实践，证明口服避孕药基本上是安全的，但对于心血管方面还有些不利之处；如能正确应用，效果显著；经过合成路线和生产工艺的改进，该药还是比较经济的；在简便方面，广大妇女期望能突破每日服药这一关。当前在甾体避孕药研究比较重要的方向包括以下几个方面。
 
       (一)发展更安全的口服避孕药
 
       临床应用口服避孕药的早期，人们主要担心口服避孕药是否致癌和增加心血管疾病发病率。经过多年来流行病学的调查，人们对于口服避孕药致癌的顾虑已基本解除；由于口服避孕药减低剂量，对心血管系统的影响显著减轻。但这并不意味消除任何不利的作用。据流行病学调查，在应用甾体类避孕药的对象中，心血管疾病的发病率有所增高。因此，发展更安全的口服避孕药，主要指研制减少对心血管不利影响的新品种。
 
       近年来，通过大量科研研究了各种甾体避孕药对脂蛋白代谢．的影响。据报道，19-去甲基睾化酮类衍化物的孕激素，可降低高密度脂蛋白-胆固醇(HDL-C)，并认为这与其雄激素活性有关。凡降低HDL-C，使HDL-C与低密度脂蛋白-胆固醇(LDL-C)的比例下降的甾体药物，对心血管有不利影响，可促进动脉硬化症的发展。有人推荐含地索高诺酮的制剂，据称该甾体不降低HDL-C，用药期HDL-C与LDL-C的比值较高，有其优越性。今后如能发现既无促使动脉硬化症的发展，又有一定预防作用的新甾体，将具有重要意义。
 
      目前正在研制和应用的新一代口服避孕药有以下几种：
 
      1．妈富隆(marvelon) 此药含有地索高诺酮0．15mg加乙炔基雌二醇0．03mg。通过952例共14 086个周期服用的结果分析，其中妊娠1例(Pearl=0．087)。不规则出血：第1周期为14％；第2周期后减少，于第6周期约为5％左右，并随服药期延长而减少。其周期调节良好。副作用为252／952例，主要症状为恶心117例(12．29％)；乳房胀痛83例(8．72％)；头痛57例(5．99％)，无严重副作用。血清学检查性激素片合球旦的(SHBG)上升，脂质代谢HDL-C上升，LDL-C下降。中国目前已经在应用妈富隆。
 
       2．敏定偶(Minule) 是含有第三代孕激素的新型口服避孕药，敏定偶活性片每片含有0．03mg炔雌醇和0．075mg孕二烯酮。大量的对照或非对照性临床试验证实敏定偶具有良好的避孕效果及较少的副作用。在欧洲国家，由100 000名妇女参加的为期6-12个月的大样本非对照性多中心试验显示：敏定偶的失败率仅为0-0.11％，Pearl指数为0.06。避孕失败者中大部分是由于漏服或使用不当引起的。
 
       临床试验证实，服用敏定偶后较少引起不规则出血。七个非对照性试验和五个对照性试验结果显示：服用敏定偶6个周期后，突破性出血的发生率&le2％，12个周期后其发生率&le1％；点滴出血的发生率同样是非常低的，第6个周期时发生率在<1％～5％之间。闭经现象极少发生(&le1％)。与地索高诺酮／炔雌醇的对照试验中发现，敏定偶的突破性出血发生率与之相似或更少。
 
       由100 000名以上妇女参加的为期6-36周期的7个Ⅲ期临床和1个Ⅳ期临床发现，乳房肿痛、头痛等不良反应的发生率均很低，而且到第6个周期时几乎都消失了。8个临床试验中不良反应发生率为：乳房肿痛0．5％～12，4％；头痛0．6％-13．1％；恶心0-6％；痤疮0．3％～5，8％；抑郁0～3．9％；头晕0～2．9％；水肿0-1％。在不同样本数的试验中，服用敏定偶6-24周期后，大部分妇女(，85％)的体重均保持正常(±2kg之内)。
 
       在一项对20名连续服药24个周期的妇女的观察中发现，其总胆固醇、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、极低密度脂蛋白和甘油三酯的指标均无显著的变化。虽然在一些研究中有报道使用6或12个月的敏定偶后，妇女血中葡萄糖和胰岛素水平有所上升，但大部分变化是无统计学意义的在凝血和纤维蛋白溶解系统，敏定偶会少量增加凝血因子VII和x，降低抗纤维蛋白酶ⅡI(凝血因子的抑制剂)。从总体的临床试验数据显示，敏定偶对各项实验室指标无显著影响。一些研究也证实了敏定偶对代谢影响较小，适合于长期使用。
 
       自敏定偶上市以来共报告了307种1 520例严重或不严重的不良事件。根据发生不良事件报告的比率，并综合各种因素得出敏定偶肺栓塞的发生率为0．06／10000妇女人年。血栓形成的发生率为0．07／10000妇女人年，此发生率要低于未服用避孕药人群中所报道的血栓发生率。自1987年敏定偶上市以来，已先后在74个国家和地区销售，其使用已超过3亿个周期。目前中国已引进敏定偶，但还没有开展大规模的引入性研究和临床试验。
  
      3．诺瑞尼(nonny)1／35 由炔诺酮0．5mg加乙炔基雌二醇0.035mg组成。月经第2天开始服用，共21天，然后继续服无活性片剂7天，28天为1个周期。根据385例共5 595个周期应用，l例妊娠(Pearl=0．22)。
 
      4。奥佐诺姆(Ortho-Norum)1／35 该药的主要成份为炔诺酮1．0mg和乙炔基雌二醇0．035mg。因为modicon(炔诺酮O．5mg，乙炔基雌二醇0．036mg)发生不规则出血机率高，将炔诺酮增至1．Omg而成Ortho-Nomml／35。在对519例共6 645个周期调查中，妊娠1例(Pearl：0.19)，显示良好避孕效果。不规则出血：第1周期为35．6％，第3周期19．7％，第6周期为13．2％，随服药期延长而降低。周期调节极好。在519例中有132例发生不同程度的副作用：恶心(11％)、头痛(7．7％)、乳房痛(7．3％)、呕吐(4．6％)、下腹痛(4．6％)；未发现血栓症严重副作
用。  
 
      5．Femovall 为孕二烯酮O．075mg十乙炔基雌二醇0.03mg组成的低剂量口服避孕药(OC)；显示较强的激素活性，使减少整个甾族化合物的含量获得成功，对月经周期调节尤其好。从临床应用821例共13192个周期结果看，虽有4例妊娠，但都与忘记服药有关。此外，：Pearl=0.00。不规则出血：第1周期806例为14．5％；第2周期773例为6．4％；第3周期748例为6．8％，随继续服药呈明显下降。月经周期调节好。副作用出现于82]例中53．0％。主要症状：恶心240例(29．2％)、乳房胀164例(20．0％)、头痛129例(15．7％)、呕吐85例(10．7％)，而无严重副作用。
 
      6.Cilest 由肟炔诺酮0．25mg：加乙炔基雌二醇o．035mg组成。另外还在研制分别含有肟炔诺酮0．18mg、0．125mg、0．25mg；加乙炔基雌二醇0．035mg的三相性OC，相信在不久将会用于临床。
 
       (二)发展哺乳期应用的甾体避孕药
  
       现用甾体避孕药对哺乳期妇女及其婴儿不太适宜，一方面它们对乳汁分泌有一些影响，更重要的是可以经过乳腺进入乳汁，为婴儿所摄取，使婴儿早期就暴露在甾体药物的作用下。研究者们仍希望寻找不经过乳腺进入乳汁的甾体或是进入乳汁不被婴儿吸收的甾体。诺孕酮本身即符合第二种情况，它在胃肠道内迅速代谢分解，吸收量很少，曾被制成皮下埋植剂，用于哺乳期妇女。
 
       此外，发现甾体药物ST-1435亦符合这一要求，该甾体避孕效果高，并无雄性激素活性，曾制成皮下埋植剂，对于用药妇女不改变脂蛋白代谢，亦不影响糖代谢，更重要的特点在于口服时迅速代谢分解，很少吸收，因而哺乳期妇女接受这种皮下埋植剂，ST-1435不至于被婴儿吸收，

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