1、背景


子宫内膜癌是美国妇科最常见的恶性肿瘤。在2017年，约61380例内膜癌患者确诊， 10920人死于该疾病。透明细胞癌（CCC）占子宫内膜癌的1〜6％，常见于老年女性，与子宫内膜样癌相比复发率高和总生存率差。CCC患者5年生存率为63％，而子宫内膜样癌患者为83.2％。术前高水平CA-125和分期较晚是生存期预后的不良因素。


CCC标准治疗为全面手术分期综合性手术分期，包括全子宫切除术（HYS），双侧输卵管卵巢切除术以及盆腔和腹主动脉旁淋巴结清扫术。但对于辅助治疗的作用并无明确建议。妇科肿瘤学会（SGO）推荐辅助化疗用于有早期复发和肿瘤侵袭倾向的CCC患者。最佳的治疗方法仍然是根据患者和疾病特点决定。Ⅱ期临床试验表明阿霉素、顺铂和紫杉醇可用于高危组织学类型的子宫内膜癌的化疗，其中包括CCC。回顾性研究对于辅助化疗用于CCC尚有争议。


尽管许多研究调查了辅助放疗（ART）治疗早期子宫内膜样癌的作用，但不包括CCC患者。 GOG 249纳入高危组织类型的CCC和子宫浆液性癌（USC）患者，占总样本量20％，分析发现EBRT标准组与阴道近距离放疗联合化疗的研究组并无生存期差异。同样，回顾性研究对于辅助放疗的作用也存在争议。


由于辅助治疗对CCC患者的作用存在争议，本研究旨在评估不同辅助治疗对CCC患者生存期的影响。次级目标是评估其它疾病特点和社会人口学因素对生存期的影响。鉴于CCC发病率低，NCDB提供大量CCC病例进行探索。


2、方法


2.1数据采集


国家癌症数据库（NCDB）是由美国外科医学院和美国癌症研究所赞助的临床肿瘤学数据库。 NCDB是从美国>1500家癌症委员会获得的医院注册数据，涵盖国内约70％的癌症患者。所有肿瘤分期调整为符合国际妇产科联合会（FIGO）2009分期系统，纳入包括Ⅰ-Ⅳ期的CCC患者。排除标准为Ⅳ期或ⅣB期（但不是ⅣA期），未行HYS，接受外照射放疗（EBRT）剂量<40Gy和任何近距离放射治疗（非阴道照射治疗（VBT），或者生存期数据缺失或生存期<30天。将患者分为6个治疗组：单纯子宫切除（HYS），子宫切除+阴道近距离放疗（HYS + VBT），子宫切除+外照射放疗（HYS + EBRT），子宫切除+化疗（HYS+ CT），子宫切除+化疗+阴道近距离放射治疗（HYS+ CT + VBT），子宫切除+化疗+外照射放疗（HYS + CT +EBRT）。


2、2数据分析


单因素脆弱生存模型允许患者在他们的治疗设施类型聚集，用于评估辅助治疗、社会人口学因素和患者合并症对死亡风险的影响。这些模型中，测量时间是指从手术日期到死亡日期（死亡病例）或到最后一次随访时间（生存病例）。生存期<1月的病例排除在外，对数正态分布特指脆弱效果。 比例风险假设用Martingale残差图评估。违反比例风险假设的情况下，如有必要可采用参数加速失效时间模型对结论进行验证。Kaplan-Meier方法用于评估中位生存时间并通过治疗状况来计算累计生存概率。逆向Kaplan-Meier方法用于计算中位随访时间，如Schemper和Smith所述。


多变量脆弱生存模式也允许患者在他们的治疗设施类型聚集，用于评估在控制种族、癌症分期、保险、教育程度、Charlson-Deyo合并症评分、年龄和肿瘤大小后辅助治疗对死亡风险的影响。选择这些变量是因为它们在单变量分析（UVA）中的重要性和使用Akaike信息标准（AIC）改善了模型拟合。


补充文件提供了总体频率，用于每个通过癌症分期分层的治疗组以及交互作用正式测试的结果。交互作用正式测试是用于评估辅助治疗后死亡时间是否取决于癌症分期。我们进一步报告了整个模型的模型拟合统计（包括交互长期）以及减少模型（仅包括治疗和癌症分期的主要影响））。


最后，单变量广义线性混合效应模型也用于评估现有社会人口学、患者和肿瘤因素对接受任何超出HYS的辅助治疗的影响。社会人口因素包括种族、保险类型和教育程度。患者因素包括年龄，Charlson-Deyo合并症评分和与治疗设施的距离。肿瘤因素包括分期和肿瘤大小。在这些模型中，二项分布特征为治疗结果，逻辑链接用于评估比值比。允许随机截取每个治疗设施类型以纳入学术、社区、综合社区和其他癌症项目中的患者。所有分析和数据均使用SAS版本9.4（Cary，NC）。


3、结果


3.1样本量


NCDB提供6834例CCC患者，排除分期未知的患者1281例（18.7％），癌症分期缺失97例（1.4％），0期17例（0.02％），Ⅳ期74例（1.1％），ⅣB期618例（9.0％）。 剩余4747例患者中，排除34例（0.7％）未行HYS的患者，31例（0.7％）存活时间<30天的患者，384例（8.9％）生存期缺失的患者。排除后剩余4298例CCC患者用于分析，如图1。


3.2患者特征和治疗


中位生存时间为99.2（95％CI：93.9-108.4）个月，中位随访时间为73.9（95％CI：71.6-75.7）个月。纳入患者中2035例（47.3％）患者仅行HYS，300例（7.0％）行HYS + VBT，667例（15.5％）行HYS + EBRT，706例（16.4％）行HYS + CT，202例（4.7％）行HYS + CT + VBT，388例（9.0％）行HYS + CT+ EBRT（图1，表1）。


3.3治疗方案


与确诊为Ⅰ期或ⅠA期的患者相比，以下分期更易进行其它额外治疗：ⅠB期（OR =2.15,95％CI：1.74-2.65; p <0.001），Ⅱ期（OR =3.28，95％CI：2.58-4.16），Ⅲ、ⅢA或ⅢB（OR= 2.82,95％CI：2.25-3.54），ⅢC、ⅢC1或ⅢC2（OR = 4.62,95％CI：3.78-5.64; P <0.001），ⅣA期（OR = 4.37,95％CI：2.48-7.69; p <0.001）。肿瘤大小（p = 0.38）、 Charlson-Deyo合并症分值（p = 0.11）、教育程度（p = 0.31）、种族（p = 0.48）和保险（p = 0.07）与HYS患者接受额外治疗无关。相反，年龄每增加一年，HYS患者接受额外治疗的几率就会减少（OR =0.979; 95％CI，0.973-0.984，p =0.001）。患者与治疗设备距离每增加20英里，接受辅助治疗的可能性会降低（OR = 0.966; 95％CI，0.948-0.985，p = 0.001）。


3、4生存期


与确诊为Ⅰ期或ⅠA期的患者相比， UVA分析发现ⅠB期患者死亡风险增加1.75倍（95％CI：1.50-2.04）（p<0.001），以此类推，Ⅱ期（HR = 1.77,95％CI：1.50-2.10; P <0.001），ⅢA、ⅢA或ⅢB（HR = 3.29,95％CI：2.86-3.80;p <0.001）， ⅢC、ⅢC1或ⅢC2（HR =3.33，95％CI：2.94-3.77; p = 0.001）， ⅣA期（HR =8.59,95％CI：6.60-11.18; p 0.001）。此外，与白种人相比，黑种人死亡风险增加1.37倍（95％CI：1.22-1.55）（p <0.001）。与私人保险相比，医疗保险或医疗补助患者死亡风险增加2.13倍（95％CI：1.91-2.38; P<0.001）和1.50倍（95％CI：1.14-1.94; P = 0.003）死亡的可能性更大。另外， Charlson-Deyo合并症评分升高（p <0.001）、年龄增长（p <0.001）和肿瘤增大（p <0.001）死亡风险大。见表2。UVA还发现，与生活在高中毕业率高的地区的患者相比，患者生活在低高中毕业率的地区死亡风险更高（p = 0.001）。


当控制治疗状况、分期、保险、教育程度、Charlson-Deyo合并症评分、年龄和肿瘤大小等因素后，黑种人患者死亡风险仍是白种人的1.42倍（95％CI：1.14-1.76； p = 0.002）。在这个模型中， Charlson-Deyo合并症评分较高也是危险的。与无合并症的患者相比，存在两种合并症的患者死亡风险是无合并症者的1.47倍（95％CI：1.08-2.01；p = 0.01）。同样，年龄每增长一岁，死亡风险预计约增加5％（HR = 1.05,95％CI：1.04-1.06，p <0.001）。


此外，控制该模型中其它所有变量后，癌症分期仍是死亡率的重要预测指标（p<0.001）。与确诊为Ⅰ期或ⅠA期的患者相比，MVA分析发现ⅠB期患者死亡风险是其1.71倍（95％CI：1.30-2.25; P <0.001），Ⅱ期（HR = 1.66,95％CI：1.22-2.26;P =0.001），ⅢA、ⅢA或ⅢB（HR = 3.64,95％CI：2.82-4.70;P <0.001），ⅢC、ⅢC1或ⅢC2患者（HR =3.78,95％CI：2.98-4.81; p 0.001）。表3显示了调整后的死亡率预估值。


控制该模型中其它所有变量后，与单独行HYS患者相比，HYS后接受VBT、EBRT、CT、CT+ VBT或CT+EBRT生存期无差异（p = 0.26）。见表3和图2。正式相互作用测试表明，辅助治疗后的死亡时间治疗与分期不相关（p = 0.27）。见补充表Ⅰ-Ⅲ。即使该模型分裂成二变量组，HYS后辅助治疗与单独HYS相比仍无意义（p = 0.37）。


4、讨论


子宫内膜CCC仅有少数新的子宫内膜癌诊断，最佳辅助治疗尚不确定。 CCC比子宫内膜样型子宫内膜癌更具侵袭性，预后更差。正因如此，几项研究支持辅助治疗，即放疗，化疗或两者联合。关于CCC辅助治疗最佳方案的共识尚缺乏。


本研究以最大样本量用于分析不同辅助治疗形式对CCC患者生存期的影响，从NCDB搜集4298例CCC患者，评估HYS，HYS + VBT，HYS +EBRT，HYS + CT，HYS + CT + VBT，HYS + CT+ EBRT的疗效。平衡其它混杂因素后，MVA分析发现各辅助治疗方案无法改善HYS后的生存期。与单独HYS治疗相比，HYS联合其他辅助治疗对生存期没有影响。


Kim等搜集1998-2003年间进行手术治疗的ⅠA-ⅡB期USC或CCC患者。HYS+ART组中位生存期从单纯手术106个月提高到151个月， 5年OS率分别为71％和66％（p = 0.006）。CCC患者单纯手术组5年OS期为72.3％，联合放疗患者为76.8％p = 0.281。Nagar等在SEER数据库中搜集1653例Ⅰ-Ⅱ期USC、CCC或高级子宫内膜样癌，比较HYS+EBRT联合或不联合VBT患者的特异性生存期（CSS）。两组在100个月时 CSS无差异，分别为85.3％和86.5％（p = 0.72）。SEER数据库不提供有关化疗的信息或RT的具体细节，如辐射剂量和放射野大小。


关于ART，不同的放射野已用于辅助治疗。 Martinez等在高级别肿瘤中包括CCC使用高剂量全腹放疗获得较好的CSS比率。 Creasman等根据第二十五届FIGO年度报告——Ⅰ期高危子宫内膜癌纳入患者（59例CCC，148例USC和325例子宫内膜样3级）。 ART改善了5年生存率，分别为从77到83％，66％到74％和68％到76％，但均无统计学意义。 Sutton等研究ARTⅠ-Ⅱ期CCC或USC患者中的应用，纳入34例患者中13例CCC。13例CCC中1例患者仅接受盆腔放疗， 7.8个月后死亡。剩余患者接受全腹部放疗， 5年无进展生存率为53.9％，最后一次失败为40.6个月。


Murphy等报告了38例ⅠA-Ⅱ期CCC患者的治疗结果。22例患者接受ART，其中13例接受全盆腔放疗，2例接受VBT，7例接受盆腔放疗联合VBT。ART治疗后盆腔失败率0％（0/22），未接受ART者盆腔失败率为50％（8/16）（p <0.001）。对于Ⅰ-Ⅱ期患者，接受ART患者盆腔失败率为0％（0/16），未接受ART为83％（5 /6）（P <0.001）。年龄是DFS较差的唯一重要危险因素，因为≥65岁趋向于更差的5年DFS（18.6％vs. 62.7％，p =0.06）。因此全腹放疗并非必要，因为盆腔失败是未经ART治疗患者最常见的失败部位。这些研究表明，EBRT可提高生存率，尽管对CCC的具体影响具体尚不清楚。 


Townamchai等研究发现单独VBT辅助治疗Ⅰ、Ⅱ期USC / CCC可降低阴道复发率，提高生存率，毒副作用小。9例CCC患者中2例复发，均在腹主动脉旁淋巴结; 2年阴道控制率为100％，2年DFS为83％。这些数据表明单独使用VBT治疗高度选择性早期患者可能是合理的。盆腔放疗和全腹放疗似乎可以降低局部失败的风险。随着调强放射治疗和影像引导放疗等先进技术的出现，可靶向治疗肉眼不可见的小病灶，同时降低至最小剂量，尽量减少对邻近器官毒副作用。


关于辅助化疗，Barney等报道了103例Ⅰ期USC和CCC患者，给予VBT治疗联合或不联合铂为基础的化疗。整个队列中5年阴道复发率和非阴道盆腔复发率分别为3％和4％。CCC患者的5年盆外失败率为16％，DFS为87％，生存率为83％。UVA分析发现化疗并不能改善DFS，盆外复发率或5年OS。


本研究报告4298例患者中患者和社会人口因素的作用，MVA分析表明黑种人、CharlsonDeyo合并症评分增高、肿瘤较大、诊断时年龄增加会导致死亡风险增加。然而与单独手术相比，辅助治疗的组合不能提高生存率。即使将大群体拆分成小组，分为接受辅助治疗和未接受辅助治疗，发现两组无差异。需要进行前瞻性研究，以确定非转移性CCC患者的适当辅助治疗（如果有）。


任何以人口为基础的研究均有固有的局限性。一个限制是可能缺乏数据完整性。 NCDB不包括CT协议的细节，确切的深度肌层浸润和LVSI报道有限。这些因素可能掩盖潜在的治疗效果。它也不能解释一些选择偏倚，也许能解释辅助治疗方案的选择。其他终点如失败模式、DFS和特异性病因生存期无法从NCDB获得。


尽管有潜在的局限性，但这是CCC患者样本最大的研究分析。本研究表明控制社会人口因素后，CCC的任何辅助治疗方案都不会改善OS。GOG249，中位随访时间为53个月，分析发现与EBRT相比，VBT和CT无任何益处，但EBRT具有更有利的毒性特征。如考虑辅助治疗，应首先考虑ART，CT可作为最高危（不包括在GOG249中）患者的选择。我们需要前瞻性、随机的临床试验，以明确最佳辅助治疗。辅助治疗建议应保持个体化，并基于患者的风险因素。