染色体异常在活产儿中的发生率为0.1%~0.2%[1]，其中最常见的是21一三体，发生率约为1/800例活产儿，其他包括13-三体、18-三体、X染色体单体、三倍体等。目前有多种手段可用于检测染色体异常，包括生物化学指标[2]、羊膜腔穿刺染色体核型分析[3] 以及超声检查。羊膜腔穿刺染色体核型分析的结果较为准确，但介人性操作可能导致0.5%～1.0%的胎儿死亡风险。
    妊娠18～24周进行的妊娠中期超声检查，可以发现一些明确的胎儿结构异常和超声软指标。超声软指标并不特异，常为一过性存在，在正常胎儿中可见，但在染色体异常的胎儿中其发生率升高。目前研究较充分的超声软指标包括：脉络丛囊肿、心内强回声、颈后皮肤增厚、肠管强回声、肾盂扩张、长骨短、鼻骨缺损或发育不良、轻度侧脑室增宽和单脐动脉等。超声软指标并非病理性指标，但可用于评估染色体异常的风险[4]。


    一、超声软指标的表现与临床意义
    1．脉络丛囊肿：脉络丛囊肿在胎儿头颅的轴面可见，位于侧脑室，可为单发或多发，单侧或双侧，表现为脉络丛内的局限性无回声区。如果仅存在脉络丛囊肿1项软指标，并不能提示染色体异常的J险增高[5-6]。当超声检查发现合并其他结构异常时，胎儿18-三体的风险增高，但21-三体的风险并不增高。正常妊娠中1%-2.5%的胎儿可出现脉络丛囊肿。Chitty等[7]的大规模多中心研究随机选取1 600例孕妇，其巾658例胎儿存在脉络丛囊肿，其染色体异常（主要为18-三体）的风险为对照组的1.5倍。Comstock[5]研究显示，49 435例妊娠16～25周的孕妇行超声检查，发现胎儿脉络丛囊肿1 209例(2.3%)，其中1060例仅有脉络丛囊肿而不合并其他结构异常；最终确诊50例18-三体胎儿，其中一半存在脉络丛囊肿。该研究认为，发现胎儿脉络丛囊肿后，需要仔细检查胎儿其他结构，尤其是双手，以发现有无重叠指和紧握拳，辅助除外18-三体。如果胎儿不合并其他结构异常，则18-三体的风险不会增高；如果伴随其他结构异常，建议行羊膜腔穿刺染色体核型分析。
    2．心内强回声：心内强回声指在乳头肌或任意心室内出现的回声与骨质强度类似的微小钙化灶，可存在于单一心室或双心室，可单发也町多发。超声检查时应注意，必须从多个角度可她才可判定为心内强回声，以除外乳头肌的镜面反射回声[8]。1.5%～4%的胎儿中可见心内强同声[9-10]。假性心内强回声常出现的位置包括调节束、心内膜垫和三尖瓣环[11]。为了正确识别心内强回声，推荐方法如下：(1)存在乳头肌的心室内；(2)从多个平面角度可见；  (3)独立于乳头肌镜面反射区；(4)不应表现为人-出口反射。
    Coco等[8]总结12 672例妊娠中期孕妇的超声检查结果，认为胎儿心内强回声不增加其染色体异常的风险。Filly等[12]他1研究显示，21 839例21-三体低风险孕妇中，626例(2.9%)胎儿仅存在心内强回声，其中仅1例胎儿患21-三体。Rochon和Eddleman[9]研究显示，在染色体异常低危群体中，仅心内强回声1项指标与21-三体无相关性，即使存在风险，也远低于行介人性产前诊断带来的胎儿丢失风险，故年龄不足35岁的孕妇超声发现胎儿心内强回声是正常生理表现，不建议行羊膜腔穿刺。发现典型的心内强回声后，需要对胎儿进行细致的超声检查，以明确有无结构异常，如果合并其他明显的结构异常或软指标，建议行羊膜腔穿刺术。
    3．颈后皮肤增厚：妊娠15～23周超声检测到胎儿颈部皮肤增厚，是妊娠中期最早发现的超声软指标之一，也是最有预测价值的指标之一[13]。早期研究认为，颈后皮肤厚度≥6 mm提示胎儿染色体异常风险‘14]。另有研究利用受试者工作特性曲线进行统计分析，认为在妊娠20周以前，建议以颈后皮肤厚度>5 mm为界值。近期研究发现，颈后皮肤厚度值随着妊娠周数的增加而增大，故需要根据不同妊娠周数制定特异的界值[15]。Smith-Bindman 等[16]研究显示，颈后皮肤增厚会增加21-三体风险，其似然比为17( 95%CI: 8～38)。若妊娠早期胎儿颈项透明层厚度正常，则颈后皮肤增厚的发生率较低。此外，颈后皮肤增厚也可能是胎儿水肿或淋巴水囊瘤的早期表现。
    4．肠管强回声：1990年，Nyberg等[17]和Persutte[8]最早报道了胎儿肠管强回声。妊娠中期超声检查发现胎儿肠管回声与临近骨质回声一致时，方町诊断肠管强回声[9]。肠管强回声可分为局灶、多灶或弥散强回声3种。检查胎儿肠管强回声时，探头频率不应高于5 MHz．一旦可疑肠管强回声，应逐渐降低超声增益，直至只可见骨和肠管为止。有学者提出肠管强回声的分级方法，用于减小不同检查者之间的差异。Slotnick和Abuhamad[19] 将肠管强回声与髂嵴回声强度对比，分为3级：1级指肠管回声强度低于髂嵴；2级指肠管回声强度与髂嵴相同；3级指肠管回声强度高于髂嵴。2级和3级肠管强同声与染色体非整倍体和不良妊娠结局的关系更密切。
    妊娠中期肠管强回声的发生率为0.2%～1.4%[20]。胎儿正常、胎儿染色体异常、胎儿生长受限、妊娠早期出cf、囊性纤维化、先天性病毒感染或地中海贫血等情况下均有可能发生[9，20-22]。Bromley等[22] 研究发现，妊娠中期仅0.6%的胎儿可见肠管强回声；但21-三体胎儿中约15%存在肠管强回声。Sepulveda和Sebire[23]研究发现，肠管强回声胎儿中，约35%存在病理改变。妊娠早期出血时，由于胎儿吞人向．液，也可能导致肠管强回声[24]。如果发现肠管强回声，需要对胎儿进行细致检查，建议行羊膜腔穿刺，以确定染色体核型以及有无巨细胞病毒、弓形虫和细小病毒感染，并应同时检查母体是否近期有巨细胞病毒和弓形虫感染[9]。因可能同时存在胎儿生长受限，推荐行动态超声监测。
    5．肾盂扩张：妊娠中期胎儿肾盂扩张较为常见，发生率为0.3%～4.5%（平均约为1%）[25-26]。轻度肾盂扩张指肾盂宽度在4～10 mm之间，且不存在肾盏扩张。肾盂宽度≥10 mm或肾积水的胎儿有结构异常的风险，需要继续评估。
    1990年，Benacerraf等[25]首先发现肾盂扩张与染色体异常有关，21-三体胎儿和正常胎儿发生轻度肾盂扩张的比例分别为25%和2.8%。Chudleigh等[27]的前瞻性多中心研究显示，101 600例孕妇行超声检查，发现737例胎儿存在轻度肾盂扩张，其巾12例(1.6%，12/737)有染色体异常（9例合并其他超声指标异常，1例孕妇高龄，2例仅有轻度肾盂扩张l项异常），认为胎儿在仅有轻度肾需扩张而不合并其他异常时，孕妇年龄<36岁和≥36岁组胎儿染色体异常的风险分别为0.3%和2.2%。
    Havutcu等[28]对25 586例孕妇进行回顾性研究，其中320例胎儿(1.3%)存在肾盂扩张，但均无染色体异常，19例合并其他超声指标异常，301例仅存在肾盂扩张。另有其他研究亦证明，仅存在肾盂扩张l项软指标，与胎儿染色体异常无明显相关性[13]。提示在无其他结构异常或危险因素的情况下，胎儿肾盂扩张不应作为羊膜腔穿刺指征。然而，约1/4～1/3的胎儿肾盂扩张会进行性加重[26,29]，增加了肾积水和新生儿尿液反流的风险，因此，在妊娠晚期推荐行超声检查确定胎儿肾盂扩张情况，如果持续存在或加重，则需要产后评估或监督。妊娠中期发现胎儿肾盂宽度在4～7 mm者一般不需手术治疗[30]。
    6．长骨短：胎儿长骨短可作为染色体异常的指标之一，股骨和肱骨短的胎儿有患21-i体的风险[31]。股骨短指测量值／预期值≤0.91，肱骨短指测量值／预期值≤0.89。研究显示，21-三体胎儿中，24%～45%股骨短，24%N54%肱骨短；而在正常胎儿中，仅5%出现长骨短[32]。研究发现，肱骨短比股骨短更有预测价值[13]，仅出现肱骨短比同时出现肱骨短和股骨短更有意义[16]，因此测量肱骨长度应成为妊娠中期超声检查的常规项目。
    7．鼻骨缺损或发育不良：妊娠中期超声检查可在胎头正中矢状面检查鼻骨。鼻骨发育不良指鼻骨长度<2.5 mm。Bromley等[33]对妊娠15～20周孕妇行超声检查发现，正常胎儿和21-三体胎儿的鼻骨缺损发生率分别为0.5%和43%，鼻骨缺损预测21-三体风险的似然比为83，是敏感性最高的软指标。Sonek等[34]研究发现，妊娠巾期正常胎儿和21-三体胎儿鼻骨缺损的发生率分别为1%和37%，阳性似然比为41，阴性似然比为0.64，故认为鼻骨缺损是非常重要的超声指标，对21-三体有重要预测价值。
    8．轻度侧脑室增宽：侧脑室宽度正常值在10 mm以内，在10～15 mm之间时被定义为轻度侧脑室增宽。轻度侧脑室增宽在染色体正常胎儿中发生率为0.15%，而在21-三体胎儿中为1.4%，似然比为9[17，35-36]。侧脑室增宽增加胎儿染色体异常的风险，并使神经系统远期发育异常的可能性增加10%～30%[37-38]。常清贤等[39]研究显示，胎儿侧脑室扩张宽度为10.0～12.0 mm者预后较好。如果发现胎儿侧脑室增宽，应该仔细检查胎儿结构，并建议行羊膜腔穿刺，以及筛查胎儿感染的指标，必要时应行胎儿神经系统MRI检查，以发现是否合并颅内其他发育异常，例如胼胝体发育不良或脑室系统梗阻等。
    9．单脐动脉：单脐动脉是指脐带中存在1根脐动脉和1根脐静脉。目前观点认为，如果胎儿不伴有其他结构异常，单脐动脉不增加染色体异常风险，但要动态观察，警惕胎儿心肾发育异常和胎儿生长受限的发生[40-42]。申琳和吴连方[43]研究显示，单脐动脉如果伴发严重胎儿生长受限，是胎儿不良结局的重要指标。


    二、超声软指标的产前咨询
    有研究通过信息评估系统来估算似然比的变化[13，42，44-48] ，认为超声软指标出现的种类越多，胎儿染色体异常的风险越大，似然比数值越高，但该方法并未有效地应用于临床。目前，在血清学筛查21-三体低风险的群体中，如果存在单一超声软指标或多个超声软指标，可以引入似然比概念，根据似然比数值，与血清学筛查结果相结合综合评估，如果存在染色体异常风险，建议行介人性产前诊断。同时应注意，绝大多数超声软指标的染色体异常风险似然比只针对21-三体，而有的超声软指标可能与其他染色体异常相关，例如脉络丛囊肿与18-三体相关，应该向孕妇及家属明确说明[49-50]。
    超声软指标可帮助判断是否需要进一步行胎儿染色体检查。如果存在2种及以上的超声软指标，需要重视并评估，考虑进行介入性产前诊断，除外染色体异常[50]。