醋酸乌利司他(UPA)保守治疗子宫肌瘤:子宫内膜会不会有恶变风险

作者: 单位: 来源:张师前 编者:
2019-5-29 阅读

简  介

子宫肌瘤是育龄妇女最常见的良性肿瘤,影响2400万欧洲妇女的健康。尽管并非所有患者都有症状,但有症状的子宫肌瘤会影响女性生活质量,干扰生育,甚至造成不孕,大多患者表现为月经过多。迄今为止,手术是治疗症状性子宫肌瘤的主要方法,但对于有生育需求的年轻女性,手术不是理想方法,选择药物替代手术更有意义。


自2002年以来,有关SPRMs对子宫肌瘤抗增殖作用的研究日益增多,SPRMs可控制子宫出血,缩小肌瘤体积,该类药物包括米非司酮、Asoprisnil、UPA、Vilaprisan等 。2012年UPA被批准用于子宫肌瘤的治疗,5/10 mg/d,连续12-13周,对子宫肌瘤具有抗增殖、抗纤维化和促凋亡作用,可使肌瘤体积缩小45%以上。在罗马尼亚UPA已应用于临床,尽管研究证明SPRMs相关的子宫内膜变化是可逆的,但由于当地医生缺乏经验,对药品安全性存有疑虑,对UPA仍持观望态度。本研究旨在评估UPA对子宫肌瘤和子宫内膜的影响。


患者、资料和方法

这是一项针对绝经前有症状的子宫肌瘤患者进行的观察性研究,包括两个参与机构:公立医院(Bucur产科中心,圣约翰临床医院,布加勒斯特)和私立医院(Ego Metacs医学中心,布加勒斯特),研究时间为2014年9月至2017年5月,获伦理委员会批准,并签署知情同意书。


研究对象是绝经前有症状的子宫肌瘤患者,表现为月经异常,主要是经量过多,被建议保守治疗。从月经第一或第二天开始,UPA 5mg,持续12-13周。治疗前患者需进行查体、血液分析、刮宫术或宫腔镜检查取子宫内膜活检,由经验丰富的超声科医师行经阴超声检查,对子宫肌瘤进行定位和测量,记录子宫内膜厚度。为避免主观性,减少偏倚,本研究仅参考最大肌瘤的最大直径,在整个研究过程中每位患者均由同一医师接诊,治疗期间记录患者阴道出血情况以及UPA相关症状。治疗结束时重复上述检查,如果患者接受子宫切除术,则在术中取子宫内膜活检,10%福尔马林中固定组织标本,石蜡包埋,HE染色,由两位病理学家评估子宫内膜。所有子宫内膜标本均检测Ki67,通过Ki67评估子宫内膜间质和腺体增殖状态,主要目的是排除子宫内膜癌前病变或恶变,评估UPA对正常子宫内膜的影响和安全性。


将蜡块制成3μm厚的薄片,置于载玻片上,使用抗Ki67抗体(单克隆小鼠抗人Ki67,克隆MIB-1,1:50稀释,Dako)进行免疫组化染色。将SPRM相关的子宫内膜变化(PAEC)分为:广泛改变(EPAEC)、轻微改变(MPAEC)或没有变化(APAEC),所有样本均为正常扁平上皮,核卵圆形,无异型性改变,有丝分裂罕见,EPAEC表现为腺体广泛囊性扩张,伴有或不伴有血管增厚;MPAE则为数个腺体扩张扭曲,或部分腺体扩张,但血管外观正常;APAEC则未显示腺体囊性扩张。次要目标是肌瘤体积缩小和出血控制情况。


使用Statistical Package for Social Sciences(SPSS)版本19.0分析数据,双侧p值<0.05有统计学意义。


结  果

本研究共纳入57名患者,一名中途退出,年龄在26~50岁,中位37.75岁,大多数女性(80.7%)有反复出血症状,仅17.3%患者为不孕,使用UPA治疗后肌瘤体积显著减小,甚至消失,子宫内膜变薄。治疗前子宫内膜病理结果:腺瘤样息肉29.8%,子宫内膜息肉17.5%,单纯性增生38.6%,子宫内膜不规则增殖占14%,病理与子宫内膜厚度相关(p≤0.01)。所有患者完成了UPA治疗,治疗后肌瘤体积缩小,子宫内膜变薄。


病理结果显示APAEC占26.8%,MPAEC占60.7%,EPAEC占12.5%,UPA治疗后所有子宫内膜均呈良性改变,子宫内膜血管网稀疏,这是一些患者表现为经量减少和闭经的原因。由于患者年龄差异,子宫内膜的表现也不相同,年轻患者子宫内膜腺体及间质细胞数量多,伴轻度炎症浸润和出血,而老年患者间质细胞少,胶原纤维增多。UPA治疗后子宫内膜的病理改变与月经周期和患者年龄相关。


本研究肌瘤较大的患者中EPAEC更为常见,且EPAEC组Ki67指数较高(均大于63%);Pearson相关性分析发现PAEC与Ki67及年龄密切关联,PAEC 在老年妇女中更加突出。经UPA治疗后83.9%患者症状缓解,仅12.5%的患者行手术治疗。


讨  论


既往研究表明UPA对子宫平滑细胞有特异性,可抑制细胞增殖和诱导凋亡[8],这是肌瘤缩小的主要原因,尽管SPRMs可以迅速改善出血症状,其对于正常子宫内膜的影响尚不清楚。


UPA治疗使子宫内膜产生了特殊的形态学改变,专家们将其命名为SPRMs相关的子宫内膜变化(PAEC),包括子宫内膜腺体囊性扩张、血管和成纤维细胞的特定变化,类囊性腺性子宫内膜增生,其机制尚不清楚。Donnez等研究报道(2012)为期3个月的UPA治疗2/3女性会出现PAEC,治疗后6个月特异性改变消失,因此PAEC是可逆的,治疗2月后子宫内膜增生发生率小于1%,这与相同年龄子宫段刮宫后子宫内膜增生的发生率相似,部分研究证实UPA治疗后子宫内膜变薄,与本研究结论一致。PAEC在组织学上表现为上皮细胞增生不活跃,上皮细胞生长与间质不对称,腺体明显扩张,经UPA治疗3月后,60%的患者发生这种改变,治疗停止后这些变化消失,之后出现月经来潮,该变化不应与单一雌激素效应或子宫内膜增生相混淆。PAEC在老年女性中更为常见,可能与上皮细胞稳定性差有关。


Ki67抗原是反映细胞增殖周期变化的核蛋白,于细胞周期活跃期(G1,S,G2和M期)高表达,G0期低水平,静息状态表达缺失,与细胞增殖和生长有关,在病理学上被视为增殖标志物,广泛用于癌症诊断、疗效预测及判断预后。PAEC与Ki67指数密切相关,没有增殖期或分泌期的差异。没有研究支持SPRMs诱导的细胞增殖率高于分泌期状态,与增殖期相比,SPRMs治疗后间质和上皮细胞Ki67指数较低,其原因尚不清楚,尚没有研究动态评估UPA治疗后Ki67变化过程。在本研究中我们观察到EPAEC发生率为12.5%,Ki67指数为63%以上,在老年女性中更为突出,但没有发现子宫内膜得异型性改变,问题来了,ki-67是否与癌前病变一样是子宫内膜恶变的指标?是否需要进一步随访呢?


优势和局限性


本研究包括UPA治疗前后子宫内膜活检,采用Ki67指数全程评估子宫内膜细胞的增殖状态。局限性为样本量小,少部分患者无反馈,不能负担费用,未持续治疗或治疗后未长期随访。


本研究结果显示UPA治疗后子宫肌瘤体积缩小,患者症状改善,EPAEC组Ki67指数较高,但细胞无明显异型性,恶性肿瘤可能性不大,具体意义尚不清楚,UPA 连续3月的治疗方案是安全的,但更长期的治疗方案需要对子宫内膜的增殖潜力进一步评估。


参考资料:

LIANA PLE?, ROMINA-MARINA SIMA, DELIA CARP, et al. UPAeffects on endometrium-what is the significance? Rom J Morphol Embryol, 2018,59(4):1127–1132

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