晚期卵巢癌手术——淋巴结切除的“狮吼”

作者:周彬 张师前 单位: 来源:张师前微信公众号 编者:
2019-4-10 阅读

大多数卵巢癌患者在诊断的时已经有远处转移,症状和生存期取决于肿瘤是否能够得到有效控制。卵巢癌致死大归因于腹盆腔肿瘤的进展,通常是由于肠梗阻或/及营养不良。肉眼可见病灶的完全切除(R0)是初次肿瘤细胞减灭术的基本目的。


看似“正常”的盆腔和腹主动脉旁淋巴结常常有显微镜下转移。近几十年来,晚期卵巢癌初次手术中淋巴结是否应该应该一律系统切除,争议不断。目前的指南认为,这些淋巴结是“药理学的避难所”,该结论基于二次剖腹探查术发现很多淋巴结仍然存有肿瘤细胞。大量的回顾性研究、人口统计学研究和前瞻性研究都指认系统性淋巴结切除与生存改善有关。有一项随机研究表明系统性淋巴结切除没有生存受益,但是该试验的设计和纳入标准存在局限性(Panici PB, et al. Systematic aortic and pelvic lymphadenectomyversus resection of bulky nodes only in optimally debulked advanced ovariancancer: a randomized clinical trial.J Natl Cancer Inst 2005;97:560-6.)。在新近一期国际顶尖期刊新英格兰医学杂志NEJM(Harter P,et al.A randomized trial of lymphadenectomy in patients with advanced ovarianneoplasms. N Engl J Med 2019;380:822-32)上,Harter和他的同事展示了LION试验(Lymphadenectomy in Ovarian Neoplasms,卵巢癌的淋巴结切除术),细致的试验设计克服了许多随机试验的缺陷。


该研究从2008年12月至2012年1月,共筛查了1895例IIB-IV期的初治晚期上皮性卵巢癌患者,对符合研究入组标准即术中完全切除肉眼瘤灶(R0切除)、且临床/影像学盆腔和腹主动脉旁淋巴结阴性的647例晚期卵巢癌患者在术中随机分配至淋巴结清扫组(323例)或不进行淋巴结清扫组(324例)。


经历了淋巴结清扫的患者,中位切除57枚淋巴结(35枚盆腔淋巴结和22枚腹主动脉旁淋巴结)。非淋巴结清扫组中位总生存期(OS)69.2个月,淋巴结清扫组65.5个月(淋巴结清扫组死亡风险比,1.06;95%CI,0.83-1.34;P=0.65),中位无进展生存期(PFS)两组均为25.5个月。淋巴结清扫组发生严重术后并发症更多(如二次开腹手术,12.4%vs 6.5%,P=0.01;术后60天内死亡率,3.1%vs 0.9%,P=0.049)。


结论认为,在腹腔内肿瘤肉眼完全切除、术前/术中显示淋巴结正常的晚期卵巢癌患者,系统性盆腔和腹主动脉旁淋巴结清扫并未延长患者的OS或PFS,术后并发症发生率更高。


该研究新奇的试验设计解决了之前所有研究存在的问题。尤其是参与的医学中心在参与临床试验之前要评估其手术质量。为了评价系统淋巴结切除这一单一因素对于改善生存的意义,该试验只接受达到R0的进展期卵巢癌患者纳入试验,并随机分组。排除了肉眼可见淋巴结转移的患者。淋巴结通过腹股沟韧带到肾静脉的腹膜后间隙直接观察,而不是简单地触诊。


随机对照试验结果令人满意,中位PFS为26个月,中位OS为67个月,组间差异没有统计学意义。Panici团队之前的试验显示接受了淋巴结切除的患者PFS而不是OS的改善。在LION试验中,研究者没有详细说明标准的随访时间表,但是任何潜在的差异都没有反映在OS中,两组间OS无差异也支持盆腹腔内病灶是卵巢癌相关死亡最常见的原因,任何潜在的淋巴结复发率的升高并不影响患者的预后。


LION研究是一项非常好的RCT研究,其设计严谨、证据充分、结论可靠,为指南提供了A级证据。然而,LION研究能否终结晚期卵巢癌淋巴结清扫的争议,还需要更加慎重对待。


循证证据,无非就是是实事求是。这是医学、医师应有的科学态度,也是病人健康必需的守护盾牌。


一个人越高大,他的阴影也就可能越长,除非他头上顶着光明。一个人是这样,一个行业也是这样。医学正是当今最伟大的行业之一。然而,循证证据在展示现代医学伟大成就的同时,也让我们看到了它可能正在留下的阴影。


19世纪后叶,医学与科学结合,理性成了医学的主旋律,唯有科学可以解释的才是可信的,唯有科学上可信的才是可接受的。人们因为科学道理而接受检查,也因为原理科学而接受治疗。深奥的生物医学知识和原理很大程度上影响着人们在健康和医疗上的选择和行动。这使得人们对原理深奥的医学科技趋之若鹜,也使得科学不能解释的中医门可罗雀。


然而,越来越多的事实证明,生物学原理不等于临床上实际有用的疗效。疗效必须通过在人群中在重要临床结局指标上的测试才能证实,随机对照试验是验证疗效最可靠的方法。几十年的随机对照试验研究,给无数医学新科技走进实践铺下了坚实的路基,也发现越来越多的人们曾笃信无疑的医治方法的疗效基础在塌陷。医学实践已不能承担继续忽视人群研究实证证据的代价。


循证证据由此而生。医学实践就此又回归到了“不管白猫黑猫”的模式,耗子身上令人惊喜的发现不再容易打动医生和病人的心扉。这使得发展和沉默了几十年的临床研究开始全面受到青睐,正式走入医学研究的殿堂,与基础研究分庭抗礼,成为医学主流杂志争相报道的宠儿。循证证据作为如何利用人群研究证据进行医学实践的学问,成了每个医生的必修课。


临床研究在中国“磕磕碰碰”地走了20多年。曾被热捧,更被后来误解、曲解、瞎解,被误用、乱用、滥用,最后被质疑、嘲讽,甚至反对。如果我们因此就扔掉循证证据,最后受损的必然是医学本身,是每一个医生敬重的事业,是每一个病人宝贵的健康。


一个事业发展的“成色”反映着它背后的精神和性格。


LION研究是一项令人信服的的RCT研究:


一.    该研究结论:晚期卵巢癌患者,术中达到肉眼无残灶(R0切除)且淋巴结阴性的,可以不进行盆腔/腹主动脉旁淋巴结清扫。本结论显然不适合推广到到所有晚期卵巢癌患者,更不适合扩大到所有卵巢癌患者。


二.    手术相关的随机对照临床研究如何执行?如何回避研究者/手术医生在选择患者及执行手术过程中的主观因素?LION研究堪称榜样:


1.严谨的实验设计


LION研究目的明确,回答晚期上皮性卵巢癌患者术中R0切除、淋巴结阴性的情况下,是否需要做淋巴结清扫?因此研究者剔除了影响预后的其他因素,而只考虑淋巴结清扫与否这一单一因素,使得研究更具有可比性。


2.严格的质量把控


1)   研究者资质的标准化评估:

①在参加临床试验前12个月,各分中心研究者需提供手术和病理资料,证明其能够熟练完成系统性淋巴结操作且切除足够数目的淋巴结;


②术前1天对疑似晚期卵巢癌患者的注册登记,否则不予随机入组。这反映研究者能否按照临床标准进行临床实践的能力,同时也避免了术者术中选择的偏倚。


2)   首次引入术中随机入组的概念,当术中完成晚期卵巢癌的R0切除术,按照要求由腹股沟韧带打开后腹膜至肾血管水平,探查未发现阳性淋巴结后打电话,进入随机分组。


3)   参加临床研究的各个中心实力相当:保证了至少每个中心有1例患者进入随机分组,并且在高入组中心(≥21例患者随机入组)对比低入组中心(<20例患者随机入组)中,约55% vs45%(P>0.05)进入随机分组。


4)   高质量的手术和术后治疗的标准化:34.3%的晚期卵巢癌患者术中达到R0切除。完成的手术方式包括双附件切除、大网膜切除、90%患者接受了部分腹膜切除(盆腔、结肠周围区域、横膈部位)、50%的患者进行了胃肠道切除、脾切除、部分肝门/小网膜切除、部分胰腺切除、部分肝切除和胸膜切除,淋巴结清扫组中位切除57枚淋巴结(35枚盆腔淋巴结和22枚腹主动脉旁淋巴结),超出了既往的报道;而术后淋巴结清扫组中80.5%的患者以及83.9%的非淋巴结清扫组患者接受了卡铂联合紫杉醇加或不加贝伐单抗的后续全身化疗。


3.确切的实验数据


1)   淋巴结清扫组和非淋巴结清扫组中基线基本一致。


2)   依赖高质量的手术(更高的R0切除率)和标准的术后化疗,以及各研究中心参与临床研究的经验,R0切除的患者获得较以往报道的晚期卵巢癌更好的预后,中位PFS超过25个月,而中位OS超过5年。


4.可靠的实验结果


1)   晚期卵巢癌术中R0切除、淋巴结正常的患者不做淋巴结清扫较做淋巴结清扫有更好的预后。


2)   尽管清扫淋巴结组中55.7%的患者淋巴结(+),仍然没有生存获益。


3)   淋巴结清扫组患者发生二次开腹手术和术后60天内死亡等严重术后并发症发生率较非淋巴结清扫组显著增多。


5.令人信服的结论


晚期卵巢癌R0切除、淋巴结正常的患者,系统性盆腔/腹主动脉旁淋巴结清扫与不进行淋巴结清扫相比,不改善预后,而带来更高的术后并发症。


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