1.糖皮质激素

指南推荐：泼尼松龙可用于妊娠各个时期和哺乳期；父亲可以使用泼尼松龙；甲基泼尼松龙的胎盘转运率与泼尼松龙类似，妊娠期及哺乳期女性和父亲可以使用。

解读：糖皮质激素是治疗风湿免疫病最常用的药物，常用的激素包括不含氟的泼尼松、甲基泼尼松龙和泼尼松龙等，国内常用前两种。这些激素均可在胎盘代谢，进入胎儿的比例≤10%。指南汇总分析了母亲暴露于激素的1503例次妊娠结局，未发现激素的使用与胎儿不良结局有关。泼尼松龙80 mg/d治疗的母亲哺乳，其婴儿接受的药物量仅为10 µg/kg。对妊娠及哺乳期暴露于激素的婴儿随访12个月，未发现免疫功能异常。值得注意的是，该指南未对激素的剂量进行推荐。基于长期使用激素可能增加母亲高血压、糖尿病、感染等风险，2015年中国SLE研究协作组发布的《中国系统性红斑狼疮患者围产期管理建议》建议泼尼松用量≤15 mg/d时方能考虑妊娠，妊娠过程中疾病复发需使用中到大剂量激素时也应尽快减量至15 mg/d以下；母乳喂养时若服用泼尼松剂量超过20 mg/d或相当剂量者应弃去服药后4 h内的乳汁，在服药4 h后再进行哺乳。


2.羟氯喹（hydrochloroquine, HCQ）

指南推荐：HCQ仍然是女性患者计划妊娠时风湿病治疗需要用抗疟药时的选择并应在整个妊娠期持续使用；可用于哺乳期；男性准备生育期间不应阻止使用。

解读：治疗风湿免疫病的抗疟药常用HCQ。指南对810例次母亲暴露于HCQ的妊娠分析结果显示，HCQ不增加妊娠不良结局，随访12个月未发现对婴儿的免疫功能有影响。通过乳汁分泌的HCQ浓度小于1%。HCQ是SLE患者的背景治疗药，可减少抗SSA和SSB抗体引起的先天性胎儿心脏传导阻滞，抗磷脂抗体阳性的患者妊娠后服用HCQ可减少血栓形成，当有指征时应坚持使用。对13例次父亲暴露于HCQ的数据分析未发现其增加胎儿不良事件。


3.改善病情抗风湿药及免疫抑制治疗

这类药物用于控制风湿病的病情活动，防止激素减量过程中病情复发。风湿病患者在孕前、妊娠期和哺乳期治疗的重要原则是控制母亲或父亲的疾病活动性，并使胎儿及新生儿“零危害”暴露。


3.1  甲氨蝶呤（MTX） 

指南推荐：妊娠期应避免使用任何剂量的MTX并在受孕前3个月停用；受孕前3个月内接受小剂量MTX 治疗的女性应在妊娠前及整个孕期持续补充叶酸（5 mg/d）；小剂量MTX治疗期间意外妊娠者应立即停用，继续补充叶酸并由当地专家仔细评估胎儿的风险；由于理论上存在风险及妊娠结局数据不充分，哺乳期不推荐使用；基于有限的证据，父亲可能可以小剂量使用。

解读：MTX作为细胞毒药物具有致畸性，一直禁用于孕前、妊娠期、哺乳期及父亲。《中国系统性红斑狼疮患者围产期管理建议》建议受孕前半年停用MTX。MTX用于治疗风湿病的剂量（7.5~25.0 mg/周）远较治疗肿瘤（500 mg/m2）或堕胎（50 mg/ m2）的剂量低得多。新近研究发现，MTX妊娠期风险与剂量有关，妊娠早期MTX<10 mg/周未发现致畸损害，然而改变指南的推荐尚需更多的临床证据。目前尚无哺乳期MTX安全性的数据。MTX不影响男性生育能力。以往一直强调MTX也禁用于近期准备生育的男性。有报道113例次父亲暴露于小剂量MTX的妊娠结局与412例次非暴露妊娠比较未发现MTX增加胎儿不良事件。基于这些有限的证据，2016年BSR/BHPR指南第一次提出父亲可能可以使用小剂量MTX。


3.2  SSZ 

指南推荐：整个妊娠期可使用SSZ并补充叶酸（5 mg/d）；对于健康足月婴儿，母亲哺乳期可使用；男性服用SSZ可能会降低生育能力，受孕前3个月停用可能会提高受孕，但极少证据表明必须这么做，除非在排除了不孕不育的其他原因之后，受孕延迟超过12个月。

解读：SSZ的安全性研究纳入了超过800例次暴露于SSZ的妊娠，未发现妊娠不良事件增加。SSZ会干扰叶酸代谢导致叶酸缺乏，因此对准备妊娠的女性服用SSZ期间应补充叶酸。推荐妊娠期母亲SSZ剂量不宜超过2g/d，因有1例引起新生儿白细胞减少的病例报道。对于早产儿、高胆红素血症或G-6-PD缺乏症患儿的母亲，哺乳期若使用SSZ应避免哺乳。SSZ的的磺胺吡啶基团可引起精子数量减少、活力下降及异常精子比例增加，而精子成熟的周期为3个月，因此受孕前3个月停用SSZ可能会提高受孕率。


3.3  来氟米特（leflunomide, LEF） 

指南推荐：基于有限的证据，LEF可能不会导致人类畸形，但仍不推荐计划妊娠的女性使用；服用LEF并考虑妊娠的女性应停用并在考来烯胺（消胆胺）洗脱后换用其他妊娠期可以使用的替代药物；人类中尚无证据表明使用考来烯胺洗脱后LEF仍增加先天畸形风险，因此如果服药期间意外妊娠，应立即停药并采用考来烯胺洗脱，直至血浆中检测不到；尚无有关LEF排泌进入乳汁的数据，因此不推荐哺乳期使用；基于非常有限的证据，父亲可能可以使用。

解读：既往认为LEF在孕前、妊娠期和哺乳期都是禁忌的。《中国系统性红斑狼疮患者围产期管理建议》还进一步建议服用LEF者在洗脱清除LEF后再停药半年尚可考虑妊娠。2010年1项前瞻性对照研究随访64例女性LEF暴露后的妊娠结局，其中大部分患者在妊娠早期停用LEF并洗脱，结果未发现不良妊娠结局增加，但目前改变既往指南推荐的证据尚不充分。目前尚无哺乳期LEF用药的数据。文献报道2例受孕前3个月父亲LEF暴露，未发现胎儿不良结局。2016年BSR/BHPR指南第一次提出父亲可能可以使用LEF，但未来仍需要更多的证据。


3.4  硫唑嘌呤（azathioprine, AZA） 

指南推荐：整个妊娠期可使用AZA，但剂量需≤2 mg/（kg·d）；哺乳期和父亲可以使用。

解读：AZA的安全性研究纳入738例次妊娠期暴露，7个研究中的2个发现AZA妊娠不良结局与剂量相关，母亲使用剂量超过2 mg/（kg·d）的婴儿出现造血抑制，因此推荐妊娠期使用AZA的剂量应小于2 mg/（kg·d）。有研究10例哺乳的新生儿的血中未检测到AZA及其代谢物，也无血液学及免疫抑制的表现，因此该指南认为哺乳期可使用AZA。《中国系统性红斑狼疮患者围产期管理建议》建议服用AZA的SLE母亲不宜哺乳。


3.5  环孢素（cyclosporine，CSA）和他克莫司 

指南推荐：整个妊娠期可使用最低有效剂量CSA或他克莫司；不应阻止服用CSA或他克莫司的母亲进行哺乳；基于有限的证据，父亲可以使用CSA或他克莫司。

解读：CSA的安全性研究包括了超过900例的妊娠期暴露，未发现胎儿不良结局增加，但母亲的合并症如高血压等增加，因此妊娠期CSA应使用最低有效剂量，同时监测血压、肾功能、血糖和血药浓度。他克莫司的妊娠期暴露也未发现与妊娠不良结局相关。《中国系统性红斑狼疮患者围产期管理建议》建议使用CSA或他克莫司的SLE母亲不宜哺乳。但有研究显示乳汁中CSA和他克莫司浓度很低，接受哺乳的婴儿血液中未检出CSA浓度，母乳喂养与牛奶喂养的婴儿他克莫司的血药浓度无差异。因此该指南认为不应阻止使用CSA或他克莫司的母亲哺乳。


3.6  环磷酰胺（cyclophosphamide, CYC） 

指南推荐：CYC具有致畸性和性腺毒性，因此妊娠期只有孕妇出现危及生命或器官功能时才考虑使用；没有证据推荐哺乳期使用；不推荐父亲使用。

解读：CYC对男女均有生殖毒性及致畸作用，必须禁用于孕前、妊娠期、哺乳期及父亲。仅在孕妇出现危及生命或器官功能时才考虑使用。女性在妊娠前应停药半年。


3.7  吗替麦考酚酯（mycophenolate mofetil, MMF） 

指南推荐：妊娠期仍应禁用MMF；应在计划妊娠前至少6周停用；尚无有关MMF排泌进入乳汁的数据，因此不建议哺乳期使用；基于非常有限的证据，父亲可以使用。

解读：MMF有致畸作用，34例暴露于MMF的活产儿18例出现畸形。MMF半衰期为17h，并有肠肝循环，孕前应停用至少6周。有3项队列研究报道了至少72例父亲暴露于MMF的妊娠结局，尽管研究的质量较低，但未发现胎儿不良结局增加，提示 MMF可能可用于男性围受孕期。


4.静脉注射免疫球蛋白（intravenous immunoglobulin, IVIG）
指南推荐：妊娠期、哺乳期可使用IVIG；目前尚无父亲暴露的证据，但基于孕妇使用的安全性，父亲使用不太可能导致有害效应。

解读：IVIG的安全性研究纳入了409例妊娠期暴露的风湿免疫病患者，未发现妊娠不良事件增加。目前尚无有关哺乳期使用IVIG或父亲暴露的研究。


5.生物制剂

国内已上市的治疗风湿病的生物制剂包括肿瘤坏死因子α抑制剂（tumornecrosis factor-α inhibitor, TNF-αi）、托珠单抗（tocilizumab，TCZ）、利妥昔单抗（rituximab，RTX）、阿那白滞素、阿巴西普及贝利木单抗等，后3种国内尚未上市，因此本文不作解读。TNF-αi包括英夫利昔单抗（infliximab, IFX）、依那西普(etanercept,ETA)及其生物类似物（国内商品名益赛普、安佰诺、强克）、阿达木单抗(adalimumab,ADA)、赛妥珠单抗(certolizumab pegol, CZP)和戈利木单抗(golimumab, GOL)，后两者在国内尚未上市。


5.1  TNF-αi 

指南推荐：ETA和ADA可以继续使用至妊娠中期结束，IFX可以继续用至妊娠16周，之后若因为治疗活动性疾病而继续使用IFX，则在婴儿出生后7个月内应避免使用活疫苗；整个妊娠期间均可使用CZP，该药与TNF-αi相比，胎盘转运率较低；GOL尚缺乏证据，但妊娠早期使用不太可能产生有害效应；不应阻止使用TNF-αi的母亲哺乳，但建议十分谨慎，直到获得进一步的信息；基于有限的证据，父亲可以使用IFX、ETA和ADA。

解读：TNF-αi分为单抗和受体融合蛋白两种，结构中包含 IgG1 Fc段的TNF-αi 在妊娠16周后方能被胎盘转运，因此妊娠16周前使用TNF-αi理论上是安全的。以往的指南或共识均由于缺乏证据（而不是出现风险）推荐妊娠期及哺乳期避免使用TNF-αi，而目前已有较多的妊娠期使用TNF-αi的证据。指南汇总了706例妊娠期暴露于TNF-αi的妊娠结局，未发现妊娠不良结局增加。不同TNF-αi的胎盘转运率不一样。妊娠晚期使用IFX和ADA的孕妇脐血药物浓度高于母亲血药浓度，使用ETA孕妇脐血药物浓度为母亲血药浓度的7.4%，因此妊娠晚期应避免使用IFX、ADA、ETA，并且由于IFX具有较高的生物利用度和胎盘转运率，建议妊娠16周后避免使用。有报道1例妊娠期全程使用IFX但未母乳喂养的婴儿在接种卡介苗后出现致死性结核样病变。关于哺乳期使用TNF-αi，母乳中可检测到IFX、ETA或ADA，但未发现母乳喂养的婴儿有不良反应。母乳中单抗类药物的分子量较大，可在婴儿消化道被分解，因此婴儿经母乳吸收的药物极少。指南对131例父亲IFX、ETA或ADA暴露后的妊娠结局分析，未发现胎儿不良结局的风险增加，因此可能父亲也可以使用TNF-αi，但仍需要更多的证据。

参考文献略

（本文转自《中国实用妇科与产科杂志》）