英国国家医疗保健规范研究院(National Institute of care andexcellence, NICE)于2016.1.27出版了推荐奥拉帕尼作为治疗用药的应用指导。适用人群包括:铂类药物敏感的复发性卵巢癌患者,输卵管癌患者以及对铂类化疗药物治疗有效的BRCA1\BRCA2突变腹膜癌患者。应用指征:≥3个疗程化疗(铂类药物为基础的化疗)后。当奥拉帕尼应用时间超过15个月时,药物公司会对其费用与患者进行商讨。


NICE对奥拉帕尼按单项技术进行了评估。阿斯利康制药公司(位于英国伦敦)提交了奥拉帕尼临床应用和成本效益的相关数据[2]。来自谢菲尔德大学健康相关研究学院的一独立学术团体审查小组对上述相关证据进行了讨论评估[3]。本文内容来自于独立评估委员会召开的3次会议内容总结。会议参与人员包括临床专科医师、患者以及公司代表。


奥拉帕尼应用的关键证据来源于乔纳森·莱德曼及其同事[4]实施的一项国际化、多中心、双盲随机对照实验研究。该实验包括了265名研究对象,均为铂类敏感的上皮性卵巢癌患者,其中也包括了输卵管癌和腹膜癌患者。在所有研究者中,奥拉帕尼表现出了显著意义的积极性作用——延长了初始治疗后的无进展生存期。实验也显示奥拉帕尼在治疗136名BRCA基因变异的患者中也表现出了相同积极性作用。奥拉帕尼应用者中位无进展生存期为8.4个月,安慰剂组为4.8个月(HR:0.35,[95%CI:0.25-0.49])。BRCA变异组应用奥拉帕尼后中位无进展生存期为11.2个月,未应用者为4.3个月(HR:0.18,[95%CI:0.10-0.31],p<0·0001)[5]。但是,奥拉帕尼在改善总生存期方面的数据尚显不足,因其在受试群体各分组中的数据比较没有表现出显著差异。对此无差异的结果进行分析时,我们看到在BRCA变异小组中,一些服用安慰剂的患者在出现疾病进展后改用了PARP抑制剂,由此表现出显著延长的中位总生存期——8.3个月。相对比应用奥拉帕尼和安慰剂所得的生存期数据,该中位生存期数值介于二者之间(HR fordeath 0·52 [95% CI 0·28–0·97]; p=0·039)。


评估委员会对奥拉帕尼临床效应的评审结论为:在全部实验研究对象中,与安慰剂相比,奥拉帕尼能够延长铂类敏感卵巢癌组及BRCA变异组患者的无进展生存期。同时认为,奥拉帕尼尤其能够对BRCA变异患者起到积极的生物学作用。但是,评估委员会指出:奥拉帕尼是否能够延长总生存期有待进一步确实。这是由于部分安慰剂组患者加用了PARP抑制剂并引起生存结局改变,这使得数据计算存在缺陷。


阿斯利康制药公司构建了一种基于4病情及治疗方案的经济学模型,即:奥拉帕尼组以及常规随访组(包括:BRCA变异阳性患者组、铂类敏感患者组以及复发性卵巢癌患者组)。并在经济花费上对这四类群体进行比较。每个患者所能获得的治疗方案费用均被包含在此经济学分析中。但是,该模型中并没有包括BRCA变异遗传学检测的费用,也没有记录用来计算总生存期的术后首次治疗的时间点和第二次治疗的时间点。每个患者接受主要治疗方案的增量成本效益比为:49,826英镑每质量调整寿命年(quality-adjustedlife-year,QALY);更精确的数据可能为49,146英镑/QALY。


评估委员会对成本效益方面的证据也进行了详尽的评价,并指出该经济学模型并没有包括莱德曼等研究中的无进展生存期数据。而无进展生存期应该是评价临床获益的基本前提条件。另外,莱德曼的实验研究中也没有总生存期直接相关数据。委员会虽然关注了能够得出总生存期的一些中间性结局事件,但是这些事件并非计算总生存期必要条件。委员会认为调整实验设计的惯常做法为改安慰剂组患者的安慰剂治疗为PARP抑制剂治疗。这样便能够获得更符合总生存曲线的实验数据。委员会也注意到药物公司得出的增量成本效益比率存在评估不足的情况。因为公司构建的奥拉帕尼模型中的花费比实际应用中要高。公司的成本效益分析中并没有包含肿瘤检测的费用(鉴别哪些患者存在肿瘤基因的非遗传性变异)。此项检测目前尚未被收录在国家公共卫生服务(National Health Service, NHS)常规检查中。由此评估委员会得出结论:真实的增量成本收益比率要远远高于所得出的数据范围。一般认为的由NHS所得的成本效益数值为: 20,000–30,000英镑/QALY。


在第二轮的评估商讨中,药物公司提交了更多的证据[6]——证据源于公司设计的两个模型。模型评估了接受≥3种铂类为基础化疗的患者中奥拉帕尼应用的成本效益。这些模型中不仅有前文提到的4分类结构,更是提到了另外一种3分类的划分生存模型。此类模型中药品目录价格重新调低,患者治疗方案也经过改良。但是委员会认为3分类的划分增加了试验数据的偏移。因为3分类模型中,以客观测量的肿瘤体积来定义无病进展;并应用了莱德曼等研究中总生存期的数据,而没有以术后化疗起始时间计算总生存期。评估委员会得到的结论为:在该研究小组中应用独立拟合模型所得的增量成本效益比率真实数据应为46,600–46,800英镑 /QALY(数据来源为:符合对数正态分布;对数logistic生存图回归分析)。


当无奥拉帕尼治疗时,复发性、BRCA变异、铂类敏感的卵巢癌患者的生存期不会超过24个月,这个结论并非评估委员会反复鼓吹宣传的事实。临终状态患者既往也未考虑给予奥拉帕尼治疗。因此充分考虑NICE的补充建议后,评估委员会认为恰当应用奥拉帕尼能够延长预期寿命短患者的生存期。评估委员会正在讨论是否应该将接受≥3种化疗药物(铂类为基础)治疗的患者归类为临终状态人群。委员会也注意到对此部分患者应用奥拉帕尼会使生存期延长到27个月,与之比较,应用安慰剂组生存期为24个月[4]。因此,委员会得出结论:有充足的证据支持奥拉帕尼适用于延长各种状态下患病人群生存期;同时也适用于临终关怀治疗人群。委员会赞同与常规随访监测相比较,奥拉帕尼增量费用效果比率在可接受范围内。因为,依据NICE关于治疗评估的补充意见奥拉帕尼属于可能延长短寿命预期患者生存期的药物。因此,对复发性,BRCA变异阳性,铂类敏感的卵巢癌,输卵管癌以及接受了≥3种化疗药物(铂类为基础)腹膜癌患者来说,奥拉帕尼应当被纳入NHS资源。如果奥拉帕尼应用时间超过15个月,药物公司应与患者进行费用商讨。


(本文转自张师前公众号