向阳教授:FIGO肿瘤报告(2018)妊娠滋养细胞疾病诊治指南更新

作者:向阳 单位: 来源: 编者:
2018-10-31 阅读

妊娠滋养细胞肿瘤指南


妊娠滋养细胞肿瘤(GTN)是相对少见的妇科恶性肿瘤,我国的发病率高于欧美国家。但由于我国幅员辽阔,许多地区对于GTN的诊治经验不足,存在诊治不规范的问题。患者由于疾病的初期未得到规范治疗而发生耐药,导致治疗困难。向阳教授作为国际滋养细胞肿瘤协会前任主席和执行委员,参与编写了2018年FIGO妊娠滋养细胞疾病(GTD)诊治指南,为使我们更好地掌握GTD的诊治,向阳教授深入解读了2018年FIGO妊娠滋养细胞疾病诊治指南更新要点。



一、概述

妊娠滋养细胞疾病(GTD)是一组与异常妊娠相关的不常见疾病。包括癌前病变(premalignant)的部分性葡萄胎和完全性葡萄胎,以及恶性的妊娠滋养细胞肿瘤(GTN),其中GTN包括侵蚀性葡萄胎(IM)、绒毛膜癌(CC)、胎盘部位滋养细胞肿瘤(PSTT)和上皮样滋养细胞肿瘤(ETT),新的FIGO指南中GTD还包括了非典型胎盘部位结节(APSN)。APSN中10%~15%合并或可进展为PSTT/ETT。虽然侵蚀性葡萄胎的处理与GTN相同,但在WHO病理分类和2015版FIGO中均未列在恶性中。


二、流行病学

GTD在亚洲国家的发病率高于欧美国家。葡萄胎的发病率在多数国家为1/1000次妊娠,在一些高收入国家,完全性葡萄胎的发病率为1~3/1000次妊娠,部分性葡萄胎的发病率为3/1000次妊娠。葡萄胎的发病与年龄相关,35岁以上发病率增加;<15岁和>45岁更多见,45岁以上葡萄胎的风险增加5~10倍;青少年的风险增加2倍。既往葡萄胎病史增加再次葡萄胎的风险。绒癌在北美和欧洲等发达国家的发病率为1/40000次妊娠,在南亚的发病率为9.2/40000次妊娠,日本的发病率为3.3/40000次妊娠。PSTT和ETT比绒癌更罕见。


三、遗传与病理

葡萄胎:细胞遗传学可以帮助我们将完全性葡萄胎与部分性葡萄胎和水肿性自然流产区分开来。通常情况下,完全性葡萄胎是二倍体,具有46,XX染色体,均来自父系;部分性葡萄胎是三倍体,染色体核型为69,XXX或69,XXY,分别有一套母系遗传物质和两套父系遗传物质;水肿性自然流产的核型通常为46,XX或46,XY,其遗传物质分别来自于父母双方各一套。另外,水肿性自然流产也有三倍体,但不同的是:母系2套而父系一套,完全性葡萄胎也有极少数是双亲来源的。印记基因P57kip2免疫组化染色可以帮助显示母系基因的存在,而排除完全性葡萄胎,但不能区分部分性葡萄胎和非葡萄胎妊娠。极少数情况下,侵蚀性葡萄胎和转移性葡萄胎是通过切除子宫或转移灶来诊断的。


绒癌:大体表现---出血、坏死;除子宫外,可见多种部位转移,如输卵管、卵巢、肺、肝、脾、肾、肠和脑等。镜下表现---无绒毛结构;有异常合体滋养细胞和细胞滋养细胞、常伴有坏死和出血;高度核异型性;XX染色体。


PSTT:大体表现---大小和外观不一,可为棕褐色或淡黄色坏死灶,平均长径约5cm(1~10cm)。镜下表现---中间型滋养细胞,肿瘤细胞有不规则的核膜,核深染;强嗜酸性或双染性细胞质;无绒毛结构。免疫组化显示HPL,MUC-4,HSD3B1,HLA-G,Mel-CAM(CD146)广泛强阳性;HCG,inhibin局灶阳性;Ki67(10~30%)。另外,需与良性的胎盘部位超常反应相区分。


ETT:大体表现---孤立、出血、实性或囊性病变;半数以上位于子宫颈或者子宫下段,也有位于宫底、阔韧带。组织学---来源于绒毛膜型中间型滋养细胞肿瘤,核分裂象0~9/10HPF。免疫组化显示HPL,HCG,细胞角蛋白,抑制素α均局灶阳性;P63(+)可与PSTT相区分。ETT可与其他GTN并存。


四、临床表现与诊断

葡萄胎:最常见的表现为中孕期阴道异常流血、子宫异常增大。随着早孕期超声诊断的应用,经典临床表现(妊娠剧吐、子痫、甲亢等)已经不多见。早期超声检查完全性葡萄胎可能不会出现典型的落雪征。有的葡萄胎在自然流产后清宫的组织学检查中方得到诊断。


GTN:葡萄胎后GTN的FIGO诊断标准(FIGO 2018)

    ·HCG间隔3周,4次测定持续平台,即:第1、7、14、21天;

    ·每周监测HCG,连续2周、3次均上升,即:第1、7、14天;

    ·有组织病理学诊断。


△注意:2018版FIGO指南取消了“葡萄胎清宫术后6个月或以上HCG仍然异常水平”。

    2015版时取消了肺部X线检查的诊断标准。


非葡萄胎后GTN---仅有约50%的GTN继发于葡萄胎;其他的则继发于自然流产、异位妊娠、足月产,通常不会推荐这些患者进行HCG的监测。其临床表现多样,可以为异常阴道出血或各种转移部位的出血。出现上述异常表现时应与GTN相鉴别,并监测HCG。△PUMCH诊断非葡萄胎胎后GTN的标准:流产、足月产、异位妊娠后4周以上,血β-HCG水平持续在高水平,或曾经一度下降后又上升,已排除妊娠物残留或排除再次妊娠;影像学转移证据;组织学诊断。


HCG的监测:为了监测GTN,应测定各种形式的HCG;尤其推荐测定高糖化HCG;对于持续性低水平HCG病例,在排除了因异嗜性抗体导致的假阳性后应随访,因为其中有些病例可能会伴随HCG水平的升高而发展为GTN。


诊断与鉴别诊断:对于不典型的病例,在治疗前明确诊断至关重要,应重视GTN的诊断及鉴别诊断。典型的GTN可以不需要组织病理学。FIGO和欧洲肿瘤内科学会(ESMO)的指南中均提到:在GTN临床诊断困难时,可行宫腔镜或诊刮术、腹腔镜或开腹手术等获取病灶,以进行组织病理学诊断。PUMCH临床路径为:对于可疑GTN患者或者不能除外中间型GTN的患者必须获取组织病理学诊断。


五、治疗

葡萄胎的治疗:葡萄胎清宫应在超声监测下,由有经验的妇科医生进行。在扩宫开始时,持续至清宫后数小时使用催产素可以减少大出血的风险。如果没有持续性出血,通常不需要二次清宫。除非有合并症的存在,否则没有切除子宫的指征。预防性单药化疗(MTX或者Act-D),可使恶变率降低3~8%,但通常情况下不推荐使用,仅限于高危情况或随访无法进行时。葡萄胎清宫后hCG监测非常重要。HCG正常后6个月即可再次妊娠,尽量避免6个月内再次妊娠,如果HCG正常后6个月内意外妊娠,也不需要终止妊娠。如果采用了预防性化疗,则应避孕1年。单次葡萄胎后复发的风险较低(0.6%-2%),但连续葡萄胎妊娠后再次发生葡萄胎的风险大大提高。复发葡萄胎妇女存在NLRP7和KHDC3L基因突变。

正常妊娠合并葡萄胎的处理:葡萄胎很少与正常妊娠共存,通常经超声诊断。虽然自然流产风险高,仍有约40%-60%患者最终可以获得活产。若不存在并发症且遗传学正常,可以严密监测下继续妊娠。


△2018版指南指出,正常妊娠合并葡萄胎比葡萄胎妊娠发展为GTN风险增加近一倍,约为27~46% VS 15~20%。


GTN:GTN的主要治疗是化疗,化疗方案主要取决于分期和评分。


妊娠滋养细胞肿瘤的FIGO临床分期


FIGO/WHO滋养细胞肿瘤预后评分系统

※肺内大于3cm的肿瘤计数或肺内转移瘤计数以胸片所见计算,总分≤6分为低危,>6分为高危。


低危GTN:推荐用甲氨蝶呤(MTX)或放线菌素D(Act-D)单药方案治疗。来自Cochrane系统评价显示Act-D似乎优于MTX。


如果对第一种单药化疗有反应,但hCG不能降至正常,或者由于毒性反应妨碍了化疗的正常实施,可改为另一种单药化疗。如果对一线单药化疗无反应(hCG升高,或出现新病灶),或对两种单药化疗均反应不佳(HCG不能降至正常),应改为联合化疗。hCG正常之后,巩固化疗2-3程可减少复发的机会。完全缓解率接近100%。


△2018版指南更新指出:更改为单药Act-D后仍然有较好的反应率,约为76~87%;更换另一个单药的HCG切点值在不断研究中,临床医生要根据各地区的指南不断进行更新。对于5-6分以及临床病理诊断为绒癌的患者,2018版指南进行了单独说明,指出其对于单药化疗的失败率较高,故可直接选择联合化疗。


高危GTN:多药联合化疗方案用于治疗高危型GTN。最常用的是EMA/CO(依托泊苷,甲氨蝶呤,放线菌素D,环磷酰胺,长春新碱),20%的患者对EMA/CO耐药,但经其他二线方案补救化疗有反应。总生存率可达95%。高危患者应巩固4个疗程化疗。


极高危GTN:评分≥13分,合并肝、脑,或广泛转移的患者,对一线联合化疗反应差。开始时可以采用低剂量较弱方案,如VP-16(100mg/m2)顺铂(20mg/m2),d1-2,每周一次,重复1-3周。病情缓解后,再转为标准化疗。脑转移患者使用EMA-CO方案时,把MTX剂量增加到1mg/m2将有助于药物穿过血脑屏障;在使用EMA/CO的CO或者EMA/EP的EP的同时可以鞘内注射甲氨蝶呤12.5mg。在化疗的同时给予全脑放疗(每天200 cGy,总量3000 cGy),或使用立体定向放射治疗。


△2018版指南新增:免疫检查点抑制剂PD-1/PD-L1(如pembrolizumab)也对部分患者有效。


手术:手术在GTN的治疗中也具有重要的作用。子宫出血不能控制时常使用子宫动脉栓塞,也可以考虑子宫切除术。有肝、胃肠道、肾和脾等器官出血可能需要开腹止血。有脑内出血或颅内压增高也需要开颅手术。存在孤立的耐药肿瘤病灶时,切除孤立的脑、肺部结节或子宫可以提高生存率。


放疗:除了治疗脑转移,放疗在GTN的治疗中作用有限,是否比鞘内注射MTX有效尚有争议。

 

PSTT / ETT的治疗:PSTT和ETT的对化疗的敏感性均低于绒癌。子宫切除术是主要的治疗方式,手术对于转移病灶也有重要作用。如果希望保留生育,病灶局限者可以考虑保守治疗,如刮宫、宫腹腔镜切除病灶和化疗;保留生育功能不适用于弥漫性病变。ETT不推荐进行保留生育功能的治疗。EP-EMA,TE/TP是最常用的化疗方案,距离先前妊娠48个月以上再发病者是最显著的不良预后因素。


随访:GTN治疗结束后,应定期监测hCG至少12个月并严格避孕,以监测复发。虽然某些患者可能需要心理和性心理咨询,但是GTN治愈后对将来的生育、妊娠和后代均无影响。


△另外,新版指南呼吁建立GTD中心,以便更加系统、规范地治疗GTD。

    


小结:

总之,新版指南更加系统、规范地阐述了GTD的诊治,使我们在临床工作中更好的避免诊断过度和治疗不规范的问题。另外,在我国,以北京协和医院为代表的众多学者对该疾病进行了长期、深入、系统的研究,积累了丰富的临床经验,向阳教授多次参与了FIGO指南的编写,使本指南更具中国特色。


专家简介:

向阳,现任中国医学科学院中国协和医科大学北京协和医院妇产科学系副主任,教授、博士研究生导师、首批协和学者特聘教授。担任国际滋养细胞肿瘤学会执行委员及第19 届执行主席,中华医学会妇科肿瘤分会副主任委员,中国医师协会整合医学分会妇产疾病整合专业委员会主任委员,中国医师协会妇产科分会妇科肿瘤专业委员会主任委员,中华医学会妇产科学分会委员,中国抗癌协会妇科肿瘤专业委员会常委,北京医学会妇科肿瘤分会主任委员,北京医学会妇产科分会副主任委员,北京医师协会妇产科分会副会长。

向阳教授同时兼任《中国实用妇科与产科杂志》《中国妇产科临床杂志》副主编,《中华妇产科杂志》《国际妇产科杂志》《生殖医学杂志》《现代妇产科进展》《实用妇产科杂志》等杂志常务编委或编委。


向阳教授主要致力于妇科肿瘤与妇产科遗传的临床及实验研究,尤其对滋养细胞肿瘤的诊断与治疗有独特的见解,并取得重要成绩。曾相继获得多项国家自然科学基金、国家十五公关项目、国家十一五、十二五支撑计划、教育部、国家卫生和计划生育委员会及中国医学科学院科研基金资助。曾于1998 年及2000 年两次获得北京市科技进步二等奖,2005年及2007 年两次获得中华医学科技奖,2006 年获得国家科技进步二等奖,2016 年获得北京市医学科技奖一等奖。于2004年获得由人力资源和社会保障部等七部委授予的“首批新世纪百千万人才工程国家级人选”称号,并享受国务院政府特殊津贴。


向阳教授在国内外学术刊物共发表论文400 余篇,其中SCI 收录70 余篇。主编有《宋鸿钊滋养细胞肿瘤学》《滋养细胞肿瘤的诊断与治疗》《子宫肿瘤》《协和妇产科查房手册》等多部专著,主译《Novak 妇科学》《临床妇科肿瘤学》《妇产科遗传学》《儿童及青少年妇科学》《妇产科急诊学》《外阴疾病图谱》等多部译著。参与编写医学著作数十部,并著有《妇科肿瘤210 个怎么办》《探密妇科肿瘤》《协和名医谈妇科肿瘤》等多部科普书籍。


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