1978年7月25日，随着世界首例试管婴儿Louise Brown的诞生，揭开了人类辅助生殖技术(ART)研究的序幕，此后，体外受精(IVF)技术不断成功用于多种不孕症的治疗。目前，世界上已有超过400万的婴儿通过该技术出生，IVF技术发明人Robert Edwards博士也因此获得了2010年度诺贝尔生理学或医学奖。ART对于人类的重要意义得到了充分的肯定。在中国生殖医学工作者的共同努力下，中国ART在近30年里也飞速发展。

一、中国ART的发展现状
    中国内地首例试管婴儿于1988年3月在北京大学(原北京医科大学)第三医院诞生。随后首例赠胚试管婴儿于1988年6月在中南大学湘雅医学院(原湖南医科大学)诞生。1995年2月，中国首例冻融胚胎试管婴儿诞生。目前，中国内地已经有百余个生殖医学中心能够开展常规体外受精一胚胎移植(IVF．ET)技术，且能保持稳定的成功率。中国ART衍生技术的应用范围和技术水平已接近国际
先进水平。
    1992年，在比利时诞生了人类首例卵母细胞胞质内单精子注射(ICSI)的试管婴儿。1996年4月，中国首例ICSI试管婴儿在中山大学附属第一医院诞生。目前，无论是来自自然射精的精液，还是取自附睾、睾丸、逆行射精膀胱内的精子行ICSI，甚至是精细胞ICSI，都获得了成功。然而，ICSI技术避开了人类生殖的自然选择过程，有可能会增加后代出生缺陷的发生率。已有研究表明，Y染色体长臂基因或基因簇微缺失与无精或严重少弱精有关。此外，严重少精子症、弱精子症患者染色体异常包括嵌合体比例较正常人群高。因此，ICSI手术应严格掌握适应证，并重视术前的遗传学咨询及检查。1989年，英国学者Handyside成功地采用PCR技术分析卵裂球的性别构成，完成了世界首例植人前遗传学诊断(PGD)，开创了产前诊断的新纪元。中国首例PGD于1999年在中山大学附属第一医院完成。随着荧光原位杂交(FISH)技术在植入前诊断染色体非整倍体及胚胎性别获得成功后，多重PER、荧光PCR和多色FISH等技术，特别是1999年以来开展的间期核转换、全基因组扩增和比较基因组杂交技术相继用于PGD，促进了PGD技术的应用。目前中国有2O余家PGD中心能够进行相应的研究和临床应用，技术水平达到国际先进水平。冷冻技术在中国生殖医学领域的应用发展始于20世纪80年代。1981年，中国首个人类精子库在中南大学湘雅医学院(原湖南医科大学)创立，并于2004年向社会开放自存精子服务。随着女性生育年龄的推迟、癌症患者的增加，女性生育能力保留的需求也日益增加。卵母细胞及卵巢组织冷冻技术逐步应用于临床。2006年1月，我国首例、国际上第2例“三冻(冻卵、冻精、冻胚胎，再解冻移植入母体子宫内)”试管婴儿在北京大学第三医院诞生。目前，国内开展卵母细胞冷冻的中心有30余家，尽管2011年应用卵母细胞冷冻技术治疗的患者仅有300余例，但临床妊娠率也达到了30％ 的较高水平。
    但是，在取得这些成绩的同时，也存在着多胎妊娠率高，促排卵药物的过度使用，配子捐赠在临床应用时伦理规范和法律制度不够健全等相关问题。

 

二、中国ART的管理现状
    自2001年，卫生部制定和颁布了一系列法规，如2001年卫生部第l4号部长令发布《人类辅助生殖技术管理办法》，2003年颁布《卫生部人类辅助生殖技术与人类精子库技术规范、基本标准和伦理原则》、《卫生部人类辅助生殖技术与人类精子库评审、审核和审批管理程序》，2007年颁布《卫生部关于加强人类辅助生殖技术和人类精子库设置规划和监督管理的通知》，并公布北京大学第三医院等12家医疗机构成为人类ART及人类精子库培训基地。截至2011年，中华医学会生殖医学分会调查的数据显示，中国内地31个省、自治区和直辖市共有178家ART治疗中心，覆盖除西藏外的3O个省级行政区域，年开展ART治疗超过18万个周期，临床妊娠率近5年来稳定在40％左右。这些法规的颁布和实施，对严防ART商业化，引导中国ART沿着健康、实用的轨道发展起了重要作用。特别是《人类辅助生殖技术规范》中，明确规定每周期移植胚胎总数不得超过3个，其中35岁以下妇女第1次助孕周期移植胚胎数不得超过2个，在一定程度上有效控制了多胎妊娠的发生。但是，进一步减少ART的合并症，还有待于技术水平的提高和法律法规的完善。
    近年来，虽然国家行政管理部门加大管理和执法力度，但是仍有一些未经批准的单位违规开展人类ART和人类精子库技术工作。已被批准的单位，有的未严格执行技术规范、技术标准和伦理原则的规定，违反《人类辅助生殖技术规范》中“对于多胎妊娠必须实施减胎术，避免双胎，严禁三胎和三胎以上妊娠分娩”的规定；有的超出批准范围开展业务。
    这些导致ART在一定层面的滥用，多胎妊娠等并发症的增加，给家庭和社会增加了经济负担。2013年2月5日，卫生部、总后勤部卫生部联合启动了人类ART管理专项整治行动，重点查处医疗机构未经批准擅自开展ART和运行人类精子库的行为；医疗机构超出批准范围开展ART的行为；非法买卖配子、合子、胚胎的行为；实施代孕技术的行为；违规采供精、使用不具有“人类精子库批准证书”机构提供的精子的行为；在开展人类ART过程中擅自进行性别选择的行为；医疗机构工作人员参与非法ART的行为；非法销售、滥用促排卵药物的行为；其他违反《人类辅助生殖技术管理办法》、《人类精子库管理办法》、《军队医疗机构开展人类辅助生殖技术管理办法》及相关规定的行为。并针对薄弱环节和突出问题进行重点治理，加快修订和完善相关法律法规、技术规范。随着活动的开展和深入将有效地促进我国ART管理水平，促进ART质量控制与评估标准的制定、ART管理信息系统的建立、国家级质量控制中心的设立、ART质控与评估的开展。

 

三、中国ART的科学研究现状
    2010年，经教育部批准北京大学第三医院、山东大学省立医院和浙江大学医学院附属妇产科医院分别筹建了辅助生殖、生殖内分泌、生殖遗传3个教育部重点实验室，这是我国生殖医学研究发展史上一件尤为重要的事情。围绕当前国际及国内重大的生殖医学问题，这些重点实验室组织全国各地生殖中心与科研院所承担了“雌性生育力维持调节机制研究及生殖资源库建立”、“排卵障碍相关疾病发生机制研究”、“辅助生殖诱发胚胎源性疾病的风险评估和机制研究”等重大研究项目，紧密追踪辅助生殖相关研究的前沿方向，以创新ART、提高辅助生殖的效率、明确辅助生殖的风险与安全性为主攻研究方向，采用临床与基础相结合的研究手段，推动我国生殖医学研究快速、稳定、健康的发展。通过这些全国性大型的合作研究项目的开展，有利于解决女性生殖健康相关疾病的发生机制、提出女性生育能力保护的策略、进一步完善ART风险评估及各项临床标准的建立、促进分子与细胞遗传学诊断方法的改善与相关评价体系的建立。

四、中国ART的展望
    回顾过去的30年，控制性超促排卵、冷冻保存、ICSI、改良的胚胎培养技术、经阴道取卵技术、配子捐赠等技术的发展成就了生殖医学的今天_3 J。展望未来，我们必须进一步加深对ART的安全性研究，ART的改进及人文关怀研究，重视生育能力保留问题，发展PGD技术，开展干细胞在ART及再生医学中的应用研究，体外培养的研究，加强对辅助生殖机构的监管，推进ART规范化培训，建立我国健康、安全、高效的ART平台。
1．ART的安全性研究：辅助生殖本身非生理性的特征，引发了相应的“生殖安全性问题”。其可能
与高流产率、早产、先天性畸形、低出生体质量、遗传性疾病、染色体异常、表观遗传学修饰异常、神经系统发育异常等成年期疾病发生有联系。为解决此问题有必要建立长期随访和报告制度。同时，提高胚胎培养水平、胚胎筛选能力、囊胚培养能力，提倡单胚胎移植，减少多胎妊娠也将是未来几年内ART管理的重要环节。
2．ART的改进及人文关怀问题：常规IVF治疗过程需要一定的刺激时间，多次的注射，频繁就诊及监测，造成患者压力和焦虑情绪增加，迫使一些患者退出治疗。有必要开发性价比更适合我国目前发展中国家国情的ART。郎景和院士多次强调，医师要加强人文修养，给予患者的首先是关爱、帮助、慰藉，要充分考虑心理因素和社会因素对患者健康和疾病的影响 。对于接受ART治疗的患者更应该给予更多的人文关怀。
3．生育能力保留问题：随着生育年龄后延及妇科恶性肿瘤的治疗，女性保留生育能力受到越来越多的重视，人卵母细胞冷冻、卵巢组织冷冻为她们带来了希望，也成为生殖医学重要的研究方向。加强生育能力保留相关基础机制的研究，才能使我国的生殖医学研究处于国际领先行列。

4．遗传性疾病PGD的研究和应用：随着高龄、反复自然流产、反复IVF失败女性的增多，使需要应用PGD的患者也在增加。同时，随着与疾病有关基因的研究的深入及数据的积累使得植入前基因诊断成为现实。如BRCA1、2基因与乳腺癌和(或)卵巢上皮性癌的发生相关，对于有乳腺癌和(或)卵巢上皮性癌家族史的个体，上述两种基因的植入前筛查将有助于排除携带这两种基因的后代。目前对于某些隐性遗传病，我们通常采用产前诊断。现在的技术完全可以做到在一张芯片上同时检测500个基因，如果某一隐性基因纯合子与一种严重的疾病有关联，我们可以用该方法在胚胎植入前进行筛选、排除。多基因诊断芯片的开发与应用有望成为PGD研究的一个重要方向。
    但是我们同时也要明确，PGD是一把双刃剑，目前虽然对PGD儿童进行的流行病学调查未提示胚胎活检影响生长发育，但模型动物的结果给我们敲响了警钟。随着囊胚玻璃化冷冻技术的成熟，囊胚期活检可能取代卵裂期胚胎活检成为今后的发展方向。
5．干细胞在ART及再生医学中的应用：克隆羊多利的诞生开创了体细胞生殖的先河。多利羊只具有单亲的遗传物质，它的出现是生殖医学发展史上的一大飞跃，克服了诱导基因组融合并保证胚胎的正常发育等一系列科学难题。如今这种研究思路已被用于各种哺乳动物模型中。如果我们能实现体细胞生殖，那么我们就不会像现在这样依赖于精卵捐赠，与之伴随的社会和法律争议也可迎刃而解。2012年10月，13本京都大学研究团队在Science发表论文，成功从小鼠的人工诱导性多能干细胞(iPS细胞)中培育出卵母细胞，并使其体外受精后产下健康后代。该研究团队2012年成功从小鼠的iPS细胞中制造出具有生殖功能的精子。这两项研究成果如果能用于人类，则可通过人体的皮肤细胞制造出iPS细胞，再用iPS细胞制造出的精子和卵母细胞进行体外受精，使无法产生精子或卵母细胞的夫妻获得继承自身遗传基因的后代。
    人类胚胎干细胞是目前再生医学研究中的关键问题之一，优化多种成体干细胞分离纯化和体外培养技术，改进干细胞定向诱导分化的条件，建立骨髓等来源的成体干细胞定向诱导分化技术，并对诱导细胞的免疫表型、分化调控、生物学特征、体内外功能、临床应用安全性评估等进行了系统研究，已为干细胞治疗的临床应用奠定了基础。积极推动干细胞临床标准的制定和干细胞研究相关人员的培训应成为干细胞技术研究良性发展的必要元素之一。
6．在体外受精并培养胚胎至成熟技术的研究：英国作家Aldous Huxley在其1932年出版的《美丽
新世界》小说中将体外受精视为科幻，如今体外受精技术已成为现实。他当时还描述了另外一个概念—— 体外培养，即在体外受精并培养胚胎至成熟。自从该书出版后，世界各地学者开展了一系列体外培养的尝试，20世纪50年代13本的研究者曾成功地在体外培育出一只发展至妊娠中期的羊胚；二战后，Johns Hopkins大学也有学者在体外尝试培养啮齿目动物胚胎并取得了一定成就，但随着主要研究人员的退休，该项目也中断了。根据目前一些国家法律的规定，在实验室中培育人类胚胎的时限是两个星期，也导致该技术进展缓慢。一旦这种技术实现，对代孕的需求以及与代孕技术有关的争议会逐渐退出历史舞台。但也应该认识到这项技术的伦理争议，比如参与克隆技术研究的科学家可以不用代孕母亲而完成他们的实验；还将对劳动女性的劳动保障及健康保险产生冲击，意味着女性不再需要产假；父母的职责也会因此发生变化；父母与子女的联系可能因此削弱。
7．规范、完善ART的管理及培训：我们还要积极借鉴国外ART监督管理的经验和做法，研究中国ART发展状况及监督管理过程中存在的问题，规范和整顿ART与人类精子库技术的市场行为，保证其安全有效、规范有序、合理合法地开展，使其逐步走人规范化和法制化的轨道。另外，生殖医学是近年来发展迅速的独立学科，又是一门跨学科的学科，包括胚胎学、生物学、妇产科学、男科学、心理学、伦理学和法律学等，许多从业人员没有得到相关的专业训练，目前还缺乏相应的教材。将生殖医学纳入规范的2～3年的专业培训体系将能更好地推动生殖医学的持续健康发展。