【专家简介】:
    李佩玲教授，哈尔滨医科大学附属第二医院妇产科主任，博士研究生导师，从事妇产科专业三十三年，为全国第九届“中国医师奖”获得者，现为中华医学会妇产科学会委员、中华妇产科杂志编委、黑龙江省医学会妇产科学会主任委员。胜任妇产科各种高难度手术及危重症的诊治，多次参与院内、院外疑难重症的会诊、抢救，多次主持并参与省市级死亡病例讨论。

 

    现培养博士研究生10名、硕士研究生36名。临床中以妇科肿瘤、更年期管理为主要研究方向。近年来科研课题获奖9项，其中获省科技进步二等奖、三等奖共3项。作为项目负责人，承担省市科研课题11项。近五年在《中华妇产科杂志》等多种刊物上发表论文数十篇，其中SCI收录11篇。连续数年被评为院、校级先进教师，先进科技工作者，曾被评为市“三八”红旗手及优秀科研工作者。

 

    卵巢恶性肿瘤是女性生殖器官常见的恶性肿瘤之一，发病率仅次于子宫颈癌和子宫体癌而列居第三位。卵巢恶性肿瘤中以上皮癌最多见，其次是恶性生殖细胞肿瘤。

 

卵巢恶性肿瘤患者为什么要保留生育功能？


    根据调查， 卵巢恶性肿瘤各种病理类型年龄分布及构成中，年轻卵巢恶性肿瘤患者的比例为18%-20%，早期（Ⅰ期）卵巢恶性肿瘤长期生存率相对较高（见下表）。并且早期年轻卵巢恶性肿瘤患者的生存率，规范化治疗后约90%得以存活。其中上皮性癌为76.2%~89.4%；恶性生殖细胞肿瘤为80%~90%；交界性肿瘤为77%~96%。

 

各期卵巢癌长期无病生存率（LTDFS）


 

Ⅰ期卵巢恶性肿瘤的最新界定
    Ⅰ期卵巢恶性肿瘤局限于卵巢或输卵管，分为三期：


    1. IA期（T1a—NO—MO）：①肿瘤局限于一侧卵巢（包膜完整）或输卵管；②卵巢和输卵管表面无肿瘤；③腹水或腹腔冲洗液未找到癌细胞。


    2. IB期（T1b—NO—MO）：①肿瘤局限于双侧卵巢（包膜完整）或输卵管；②卵巢和输卵管表面无肿瘤；③腹水或腹腔冲洗液未找到癌细胞。


    3. IC期：肿瘤局限于单或双侧卵巢或输卵管，并伴有如下任何一项：① IC1期（T1c1—NO—MO）手术导致肿瘤破裂；② IC2期（T1c2—NO—MO）手术前肿瘤包膜已破裂或卵巢、输卵管表面有肿瘤；③ IC3期（T1c3—NO—MO）腹水或腹腔冲洗液发现癌细胞。

 

各类卵巢恶性肿瘤的特点及保留生育功能指征
一. 卵巢上皮性癌（EOC）


    卵巢上皮性癌的死亡率却占各类妇科肿瘤的首位，对妇女生命造成严重威胁。因此在对于卵巢上皮性癌患者施行保留生育功能治疗时应持谨慎的态度，必须经过严格选择，向患者和家属交代保留生育功能治疗的利弊和风险，争得其理解和同意，并签署治疗同意书。


    EOC保留生育功能的意向性条件：（参考文献1）                           
    1. 患者年龄<35岁，渴望生育；
    2. 手术病例分期为Ia期；
    3. 病理分化程度为高分化；
    4. 对侧卵巢外观正常，活检后病理检测阴性；
    5. 腹腔细胞学检测阴性；
    6. “高危区域”（包括子宫直肠陷凹、结肠侧沟、肠系膜、大网膜和腹膜后淋巴结）探查及多点活检均阴性；
    7. 有随诊条件；
    8. 完成生育后，视情况再行子宫及对侧附件切除术。

    EOC保留生育功能的指征，NCCN已扩大至低分化和腹水细胞阳性者，5年及10年生存率分别达98%和93%，与接受根治性手术者相当。但这些报道均为小样本、非前瞻性对照研究，临床应用尚需谨慎。

 

    2014年 NCCN指南中提出：有生育要求者，经全面分期术确定卵巢恶性上皮性肿瘤局限于一侧卵巢时（IA或IC），无论肿瘤分化程度如何，都可以保留子宫和健侧附件，以保留生育功能。
    1. 对腹膜表面进行全面视诊；
    2. 可能潜藏转移的腹膜组织或粘连组织都要进行病理活检；
    3. 如无明显可见的腹膜病灶，则需进行随机活检并至少包括以下部位：双侧盆腔、双侧结肠旁沟、膈下（也可用细胞刮片行膈下细胞学取样和病理学检查）；
    4. 盆腔和腹主动脉旁淋巴结系统性切除术是分期手术的重要组成部分。

 

二. 卵巢恶性生殖细胞肿瘤（EBM）－年轻女性重灾区
    卵巢恶性生殖细胞肿瘤好发于年轻女性，它包括无性细胞瘤、未成熟畸胎瘤、内胚窦瘤，诊断时多为I 期。年轻患者不论期别早晚，均可保留对侧卵巢和子宫，即使无正常卵巢组织，也可保留子宫，日后通过赠卵获得妊娠。

 

EBM病理基础
    1. 多发于年轻妇女或幼女（17-21岁）；
    2. 多为单侧（无性细胞瘤双侧发生率为10-20%，其余<5%）；
    3. 对化疗高度敏感（PVB 或PEB）；
    4. 复发多不累及子宫及双附件；
    5. 切除多不累及子宫及双侧附件；
    6. 有较好的肿瘤标志物（AFP 、HCG）；
    7. 未成熟畸胎瘤通过治疗可向成熟逆转。

 

    2014年 NCCN指南提出：任何期别的恶性生殖细胞瘤患者，初治时都可接受保留生育功能的全面分期手术。明确的儿童、青春期早期生殖细胞瘤，可不切除淋巴结。 I期无性细胞瘤和I期/G1未成熟畸胎瘤患者术后不需要化疗，其他患者需接受术后化疗。推荐化疗方案：BEP方案，共3-4个疗程（3个周期为2B级证据）。

 

三. 性索间质肿瘤
    卵巢恶性间质肿瘤临床比较少见。其主要包括：颗粒细胞瘤（最常见）、卵泡膜细胞瘤、支持-间质细胞瘤。


    保留生育功能的指征（2011  NCCN指南）：性索间质细胞瘤：IA or IC期，全面分期手术，可不切除淋巴结。


    2014年 NCCN指南提出：有生育要求的IA/IC期卵巢间质细胞肿瘤初治时，可接受保留生育功能的全面分期手术。但需要注意的是，行保留生育功能手术时，应完成分期，分期手术可不切除淋巴结。1. 低危患者术后可观察；2. 高危患者（肿瘤破裂、IC期、分化差、肿瘤直径超10-15cm），术后可观察或使用含铂方案化疗（均为2B级证据）；3. 化疗首选方案为BEP方案或TC方案。

 

四. 卵巢交界性肿瘤
    单侧卵巢交界性肿瘤：对于年龄<40岁的年轻患者，通常行患侧附件切除术，保留生育功能。对于早期患者多不主张进行分期手术，因为手术范围过大会造成盆腔粘连，导致术后不育。早期患者术后几乎不需要进行化疗。< p="">


    双侧卵巢交界性肿瘤：其发生率为38%，只要有正常卵巢组织存在，也可仅行肿瘤剔除术，保留生育功能。


    期别较晚的卵巢交界性肿瘤：只要对侧卵巢和子宫未受累，无外生型乳头结构及浸润性种植，也可考虑行保留生育功能治疗。


    由于卵巢交界性肿瘤患者大多年轻，手术后容易复发，处理比较棘手。因此，治疗前必须向患者和家属交代保留生育功能治疗的利弊和风险。


交界性卵巢肿瘤保留生育功能的指征：
    Ⅰ－Ⅳ期的特征：①恶性程度低；②多发生于生育年龄妇女；③Ⅰ─Ⅱ期占80%； ④ 10年总生存率为96.1%；（Ⅰ期 98%，Ⅱ期 93.6%，Ⅲ期 88.1%，Ⅳ期 70%）；⑤化疗并不能提高长期生存率； ⑥需重新审视保留生育功能者，进行全面分期手术利弊。

 

五. 妊娠滋养细胞肿瘤
    妊娠滋养细胞肿瘤保留生育功能治疗已是临床共识，主要原则如下：1. 滋养细胞肿瘤主要发生于育龄期妇女，治疗以化疗为主；2. 保留生育功能是治疗滋养细胞肿瘤的一项基本原则；3. 对晚期已有远处转移（包括神经系统转移）的滋养细胞肿瘤，只要治疗结果满意，均可保留其生育功能；4. 滋养细胞肿瘤患者化疗后引起的流产、胎儿畸形及产科并发症的发生率无明显升高；5. 长期随访治愈患者所生新生儿染色体畸变率与正常人群比较不明显差异。

 

卵巢恶性肿瘤保守手术后化疗指征
    上皮性卵巢癌：①Ⅰa，G2/G3（G1不需化疗）；②所有Ⅰc期；③所有透明细胞或移行细胞；④肿瘤周围有粘连。


    恶性生殖细胞肿瘤：① Ⅰ期无性细胞瘤为Ⅰ期/G1的未成熟畸胎瘤术后无需化疗。②Ⅰ期其他生殖细胞肿瘤和所有晚期生殖细胞肿瘤术后均需化疗。
性索间质肿瘤：①Ⅰ期低危无需化疗；②Ⅰ期高危及I期以上需化疗； ③肿瘤破裂；④ⅠC期；⑤ G3期。


    交界性肿瘤：一般不需化疗，除以下：①术后有肿瘤残留；②存在卵巢外病变，并证实为浸润性种植者；③细胞DNA倍体分析为非整倍体。

 

放、化疗的生殖毒性——卵巢功能受损
一. 放疗对卵巢功能的损害：
    1. 强大的生殖细胞毒性：抑制DNA合成，阻碍细胞分裂；正常基质细胞大量丢失，原始卵泡小时，不能产生成熟卵泡。


    2. 卵子对放疗尤为敏感：2Gy以下的放射计量即足以破坏整个卵泡中一半的卵细胞。


    3. 卵巢衰竭风险随着剂量及年龄的增大而增高。

 

二. 化疗对卵巢功能的损害
    1. 生殖毒性：凋亡是引起卵巢结构及功能破坏的重要机制。


    2. 表现：卵巢萎缩。  一方面从组织学观察，显示卵巢组织、水肿、空泡化；另一方面从镜下观察可见卵巢皮质增厚、结构混乱、间质纤维化，并存在大量停止发育的原始卵泡，严重时卵泡完全消失。


    3. 绝经前乳腺癌患者接受化疗后，60%以上出现停经


4. 随着剂量及年龄的增大而增高。

妇癌患者卵巢保护   
    卵巢患者生育力的保护原则：保留了卵巢的年轻妇癌患者，放疗或化疗均会对卵巢造成一定得损伤。应采用各种措施避免或减少对卵巢的损伤，称“卵巢 保护”。


    盆腔放疗前：卵巢移位，卵巢皮质组织冻存，促排卵治疗：①卵子冻存（未婚者）；②胚胎冻存（已婚者）。


化疗前：
    1. 非激素依赖性肿瘤：促排卵治疗，卵子冻存，胚胎冻存；GnRHa预处理。
    2. 激素依赖性治疗：卵巢皮质组织冻存；充分沟通，评估利益风险后，促排卵治疗，卵子冻存/胚胎冻存；GnRHa预处理。

 

结语：
    希望保留生育能力的恶性肿瘤患者是一个特殊的群体。一方面需要告知患者相关的风险性并获取充分的知情同意，实施个体化治疗方案，严格治疗的适应症。同时需要联合妇科肿瘤、生殖内分泌、社会心理学等各专业协同合作。另一方面，尽管对恶性肿瘤患者保留生育功能的临床治疗探索取得了一些进展，但在疗效判断、生育和内分泌结局、子代健康方面，尚需积累更多高级别循证医学证据。

 

参考文献：
    1、沈铿.《妇科恶性肿瘤保留生育功能临床诊治指南》《中华妇产科杂志》2014 年 4 月第 49 卷第 4 期 P243-247
    2、NCCN指南关于妇科肿瘤.  2011年及2014年版