PARP抑制剂联合其他靶向药物的相关进展

作者: 单位: 来源:妇瘤笔记 编者:
2019-7-9 阅读

PARP抑制剂联合抗血管生成药物


抗血管生成药物在美国已经获批用于卵巢癌治疗和维持治疗,如贝伐珠单抗,疗效与安全性已有很多研究数据。由于抗血管生成药物作用机制独特,并不需要特定的基因突变等生物标志物,是非常适合与其他药物联合的一类药物。


众所周知,肿瘤需要促进血管生成来维持其生长,在这个过程中其DNA复制压力增加,对同源重组更加依赖,相应基因的表达也会增加。基础研究表明,当使用抗血管生成药物时,造成肿瘤缺氧环境,同源重组相关的基因表达下调,如BRCA,从而造成相对的同源重组缺陷,即所谓的诱导HRD。因此,与抗血管生成药物联用,可能会增加肿瘤对PARP抑制剂的敏感性。


2014年Joyce F Liu等人在Lancet Oncology发表的一项II期临床研究验证了这种联合方案的疗效,发现奥拉帕帕利联合西地尼布(口服VFGFR1,2,3抑制剂)相比奥拉帕利单药,显著延长铂敏感复发性卵巢癌患者的PFS,并且PFS的延长主要来自于BRCA基因突变阴性患者,对于BRCA基因突变阳性患者两组无显著差异。2019年该项研究的总生存期(OS)数据公布,对于BRCA基因突变阴性患者,奥拉帕利联合西地尼布组的OS显著长于奥拉帕利单药组。


基于该项研究,目前已有多项3期临床研究正在进行,包括奥拉帕利联合西地尼布对比奥拉帕利用于铂敏感复发患者维持治疗的ICON9研究、奥拉帕利联合西地尼布对比标准含铂化疗用于铂敏感复发患者治疗的NRG-GY004研究、以及奥拉帕利联合西地尼布对比标准化疗用于铂耐药复发患者治疗的NRG-GY005研究。 


图3/4 奥拉帕利联合西地尼布显著改善非BRCA突变/未知者PFS和OS


另外一项值得关注的3期临床研究是PAOLA-1研究,该研究旨在评估奥拉帕利联合贝伐珠单抗用于一线卵巢癌患者的维持治疗,入组患者不考虑BRCA基因突变状态。PAOLA-1研究据称2019年欧洲肿瘤内科学会(ESMO)年会可能公布疗效数据,值得大家关注。


PARP抑制剂联合免疫检查点抑制剂


免疫治疗在卵巢癌中有过一些尝试,抗PD-1/PD-L1单抗单药治疗卵巢癌的疗效并不是很理想,有的研究甚至以失败告终(如JAVLIN100);一项研究中K药(帕博利珠单抗)治疗复发性卵巢癌的整体客观缓解率(ORR)仅8%(PD-L1表达CPS≥1为10%);Avelumab在另一项研究中对复发性卵巢癌的ORR仅为9.7%(CPS≥1为12.3%)。


但在一些II期研究中,免疫检查点抑制剂联合PARP抑制剂显示出非常高的反应率,为联合应用带来可能。如在MEDIOLA研究中,奥拉帕利联合Durvalumab(抗PD-L1单抗)用于治疗携带gBRCA突变的铂敏感复发性卵巢癌患者,ORR高达72%。这项研究成果使得替代化疗成为可能。 


图5 MEDIOLA研究中,奥拉帕利联合Durvalumab治疗携带gBRCA突变的铂敏感复发性卵巢癌患者的ORR高达72%


另一项名为TOPACIO的研究中,尼拉帕利联合帕博利珠单抗(抗PD-1单抗)治疗铂耐药复发卵巢癌,也取得了25%的ORR。


图6 TOPACIO研究中,尼拉帕利联合帕博利珠单抗治疗铂耐药复发卵巢癌的ORR为25%


在联合免疫检查点抑制剂方面,目前已上市的PARP抑制剂均有大型的III期临床正在进行,包括奥拉帕利、卢卡帕利、尼拉帕利和Talazoparib。如奥拉帕利联合Durvalumab和贝伐珠单抗用于卵巢癌一线治疗和维持的DUO-O研究,奥拉帕利联合帕博利珠单抗和贝伐珠单抗用于BRCA突变阴性患者一线治疗和维持的MK7339–001研究等。


图7 PARP抑制剂联合抗血管生成或免疫检查点抑制剂治疗卵巢癌的主要III期临床研究


卵巢癌治疗的PARP抑制剂时代展望


从PARP酶被发现至今,已经历经半个世纪,PARP抑制剂的开发也经历了多次沉浮,尽管已经在卵巢癌等肿瘤取得显著疗效,但目前来看仍旧处于相对早期阶段,有非常多极具潜力的方向等待探索和解答。不久的将来,这些不同阶段的临床研究结果将会陆续发布,给卵巢癌及其他肿瘤的治疗带来更多的希望。

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