摘要：妇女绝经过渡期研究是绝经医学中一个新领域。介绍卵巢内始基卵泡储备减少的双指数模式；国际学者在前瞻性研究中年妇女队列时各自规定的过渡早期、晚期起点的操作定义；国际上第1个标准化绝经过渡期分期系统——生殖衰老研讨会分期系统(STRAW)及其在人群研究中统计学验证的结果。同时通过英国中年妇女队列月经变化研究和逐日测定尿4项生殖激素排出量研究(FREEDOM研究)揭示了妇女育龄晚期和绝经过渡早期、晚期的月经周期和生殖激素变化规律，从而有助于准确认识正常绝经过渡期变化的复杂性。

    绝经过渡期的定义

    妇女生殖衰老早于其他系统的衰老，其基础是卵巢内储备的始基卵泡减少到阈值以下。Fadd(1992年)综合5位作者从因车祸或非卵巢疾病手术获得的110份儿童期至51岁女性的正常卵巢标本的研究，发现其中始基卵泡数随增龄减少速率呈双指数模式，其斜率自出生至37．5岁为一0．097，而自37．5～5l岁为一0．237，加快了1．4倍。51岁时卵巢内始基卵泡数仅剩约一千个。这是一个不可逆、渐进、累积的过程。始基卵泡进人生长发育周期并被募集，最终绝大多数闭锁，少数排卵的调控机制位于卵巢内自分泌／旁分泌信号系统，目前尚未阐明。

    Treolar(1967)对2 700例l0～50岁女性29年的月经日记研究是对妇女一生月经周期变化研究的里程碑。大量数据显示，初潮后3年内月经由不规则演变为规则。绝经前5年起月经周期又呈现长短不定，提出了“围绝经期”概念；并报道进入围绝经期的中位年龄为45．5岁，围绝经期的中位期限为4．8年。1994年WHO提出“绝经过渡期”概念，定义为“绝经前从临床特征、内分泌、生物学方面开始出现趋向绝经的化，直到最终月经(FMP)时止”。围绝经期与绝经过渡期起点相同，终点还包括FMP后1年。然而绝经过渡期的起点无确切指标，对绝经过渡期的进展过程(分期)、月经改变与卵巢组织学、激素变化、临床症状的关系了解不具体，虽然终点明确，但FMP不能预料。



    绝经过渡期的分期和其起点的操作指标


    近10-15年对绝经过渡期的研究开始受到关注，因为二次世界大战后出生的大批婴儿如今已进入绝经年龄，妇女晚婚晚育较普遍，医学知识的普收稿日期：2007一O1—16 修回日期：200703—19及也提高了对绝经过渡期症状的认识，此期不规则出血、月经过多导致子宫切除术等使医疗费用增加也引起社会的重视。

    绝经过渡期的起点指标是什么?正常妇女卵泡的基础储备和丢失速率、进入绝经过渡期和绝经年龄的范围差异很大。绝经症状出现与否，出现时间、症状种类组合及强度有很大个体差异，并受气候、人种、文化、社会经济情况等影响，难以量化。由于该阶段生殖激素水平变化不规则，单次血生殖激素水平不能预告绝经状态。因此这些参数皆不能作为绝经过渡期起点的可靠指标。

    月经量改变发生率在绝经过渡早期和过渡晚期相同。美国麻省妇女健康研究(1994)显示，3年后绝经的阳性预告值以自报周期不规则或3～11个月闭经(0．70)为最高，月经量改变为0．41—0．58，潮热为0．57。1998年Dudley等报道45～55岁澳大利亚妇女有经量改变者仅14％在4年内绝经，与无不规则月经者(12％)相仿，明显低于周期频率改变者(48％)。因此月经量改变预测围绝经状态的意义不大。
    采用形态学方法直接观察卵巢内存留卵泡的数目应是一个可靠的指标，但取材困难，方法慢而费时。有学者认为超声检查卵巢内2～10 mm卵泡数目或卵巢体积，似乎有希望成为反映卵泡储备的指标。
    各国学者通过前瞻性调查中年妇女队列月经状况的变化，各自规定了绝经过渡早期、晚期起点的操作定义(见表I)。


    STRAW


    生殖衰老研讨会分期系统(stages of reproductiveaging workshop，STRAW)为国际上第一个标准化绝经过渡期分期系统。由美国生殖医学协会前主席Soules教授主持，美国、加拿大、澳大利亚27位专家参加，在复习国际多个中年妇女健康队列研究文献后达成共识(见图1)。该分期不适用于吸烟、体质量指数(BMI)<18或>30、重有氧运动、慢性月经不规则、切除子宫、子宫或卵巢解剖异常(肌瘤、子宫内膜异位囊肿)的妇女。


    对STRAW 分期标准的客观验证


    理想的分期系统应该反映绝经过渡期的正常模式，能粗略估计距离FMP的时间。分期标准应是客观、可靠、价廉、便捷、有前瞻意义、界限清晰。有学者认为STRAW 分期标准仅是一个专家共识，还需经人群研究中统计学分析验证。Lisabeth用统计学方法对过渡早期的5个建议标(Tremin Trust标准初次出现月经周期长度>45 d、周期长度标准差>6 d或>8 d；墨尔本标准周期长度<21 d或>35 d；SrRAW 和西雅图标准连续1～2个周期长度差I>7 d)和过渡晚期的4个建议标准(麻省标准初次出现周国外医学妇产科学分册2007年34卷第3期期长度≥90 d，Tremin Trust标准周期长度>60 d，墨尔本标准最长与最短周期差>42 d，STRAW 和西雅图标准>2个周期长度)进行了比较，分析其相关性以及与FMP的关系；结果显示，5个过渡早期的起点标准不发生在同一个时间段，相关性差；周期长度<21 d或>35 d，连续1～2个周期长度差≥7d是否为育龄晚期的指标，还须进一步研究。4个过渡晚期起点标准呈中度一高度相关，可能代表绝经过渡过程的相似点，周期>160 d者与FSH均值≥15 IU／L相关，支持STRAW 以周期长度≥2个月作为过渡晚期的起点。Taylor的研究也显示，≥2个月闭经预示2年内FMP的敏感性为94％，特异性为91％。


    育龄晚期和绝经过渡期生殖激素的变化


    绝经过渡期妇女血生殖激素的变化是有规律的，但不是一个有序地趋向绝经的变化过程。绝经过渡期不论早晚，直至FMP后12月以内，不同个体之间及同一个体不同时间血卵泡刺激素(PSH)，抑制素B(INH—B)、雌二醇(E2)等激素浓度存在很大的波动和高度不可预计性。
    2005年Miro报道英国妇女生殖衰老的连续内分泌分期(FREEDOM研究)。103例30-58岁妇女队列作月经和症状日记共6～18个月；同时每天留尿测定FSH，黄体生成激素(【H)、雌酮葡萄糖醛酸盐(E1G)、孕二醇葡萄糖醛酸盐(P2G)排出量共36 786次。根据所得数据，提出生殖衰老5个连续的发展阶段：
    1期：排卵和月经周期规则，早卵泡(EF)期FSH<5 IU／L。
    2期：排卵和月经周期规则，EF期FSH>5 IU／L。又进一步分为2a(FSH 5-10 IU／L2bFSH>10 IU／L两期。本期特点为卵泡期缩短，E G上升(代表卵泡成熟)提早，EF期LH、黄体中(ML)期E1G升高。2b期并有ML期P G增高。
    3期：月经周期出现不规则，至少出现1次卵泡成熟延迟反应的周期(D型周期)。根据D型周期的频度进一步分为3a[D型周期占(24+12)％]和3b[D型周期占(62．3+25)％]两期。3a期的正常反应周期(N型周期)的激素相与2期无差异，3b期N型周期的月经周期和卵泡期略长、ML期P2G值降低。3a期和3b期的D型周期月经周期长度各为(42．1+13)d和(61．3+34．7)d，EF期FSH和LH升高，E1G上升延迟；ML期P2G降低，E1G却升高。3a期和3b期无排卵周期的比率各为14．3％和44。4％。
    4期：卵巢活性无周期性，偶有E1G波动及随后的子宫出血。FSH和LH持续升高，P2G低下。
    5期：卵巢功能停止，FSH和LH持续升高，E G及P2G持续低下。
    该研究较长期连续观察并揭示了绝经过渡期生殖激素的日间变化规律。2b期应相当于育龄晚期(STRAW一3期)。3a，3b和4期应各相当于绝经过渡早期(STRAW-2)和过渡晚期(STRAW．1期)。研究者并发现3a期l1个N型周期中EF期FSH为5～10Ⅲ／L，说明月经出现不规则可先于FSH>10 IU／L。
    由此可见，妇女生殖衰老过程出现4个主要事件：① EF期FSH水平升高是生殖衰老开始的标志。高FSH刺激使窦状卵泡的募集数增加，其后果一方面更加速存留卵泡的消耗；另一方面提早刺激卵泡成熟及排卵，使卵泡期及月经周期略短。月经周期血平均E2水平升高，说明卵巢对高FSH反应性良好。黄体期孕酮可升高或不变。Klein等研究显示，年长妇女EF期血INH—B降低，是导致EF期血FSH升高的原因。②月经周期变为不规则是绝经过渡期开始的标志。不规则的原因是卵巢对FSH的反应性不定，出现D型周期；卵泡成熟延迟使卵泡期和月经周期延长。FSH及LH升高和INH—B降低更甚。排卵周期血E2水平可升高或不变。ML期孕酮降低，E2却升高。无排卵周期的比率逐渐加。③卵巢活性无周期性，偶有E2波动及随后的子宫出血。FSH及LH持续升高，孕酮低下。因存留卵泡对FSH不应性增加，致使卵泡间断发育、不充分发育。④卵巢功能停止。FSH和LH持续升高，E2和孕酮持续低下，宣告绝经。


    绝经过渡期的临床问题


    ① 自然生育能力和辅助生育治疗成功率的降低。②月经量多、经期长、不规则出血：麻省妇女健康研究中139例50～60