胎盘部位滋养细胞肿瘤的诊治

作者:赵峻,向阳 单位: 来源:《中国实用妇科与产科杂志》 编者:
2017-5-9 阅读

胎盘部位滋养细胞肿瘤(placentalsite trophoblastic tumor,PSTT)是一种较为少见的妊娠滋养细胞肿瘤(gestational trophoblastic neoplasm,GTN),通常发生于育龄期女性,其发生率约为1/10万次妊娠,占所有GTN的1%~2%。Kurman等于1976年首次用“胎盘部位假瘤”描述了这种疾病,当时认为该病为一种良性疾病。1981年,Scully和Young提出该病有恶性潜能,并将其易名为PSTT。


PSTT发生的原因不清,PSTT的基因型多为二倍体,但也有报道发现存在三倍体。PSTT大多起源于女性胚胎,可能来源于双源基因产物的正常妊娠或完全性父源性葡萄胎,拥有至少一个来自父系的功能性X染色体。组织学上PSTT起源于绒毛外中间型滋养细胞(intermediate trophoblast,IT),病理特点为形态单一的胎盘种植部位的中间型滋养细胞,并且缺乏化疗敏感性。


根据北京协和医院不同年代的资料,1985年至2000年共收治妊娠滋养细胞疾病(gestational trophoblastic disease, GTD)1311例,其中绒毛膜癌(choriocarcinoma,CC)553例,而PSTT仅4例,占总体GTD的3.1‰,与绒癌的比例为1∶138。2000-2005年收治滋养细胞肿瘤患者635例,其中绒癌,348例,PSTT 11例,与同期绒癌的比例为1∶31.6。而1998年至2013年,我院共收治GTN 3984例,其中绒癌2086例,PSTT57例,占GTN的1.43%,与同期绒癌病例数之比为1∶17.3。从我院收治PSTT构成比的变化情况可以看出,近年来随着临床医师和病理医师对PSTT认识的增长、以及各种诊断手段的应用,对PSTT的诊断水平有所提高,从而增加了PSTT的确诊率。本文就PSTT的临床表现、诊治及预后作一概述。


1  临床表现


1.1    发病年龄及前次妊娠    PSTT最常发生于生育年龄,亦有绝经后的病例报道。据我国多中心临床研究数据表明:前次妊娠大多数为足月妊娠(62%),其次依次为人工流产(20.4%)、自然流产(8.3%)、葡萄胎(7.4%)、前次妊娠性质不详(1.9%)。发病距离前次妊娠终止的时间长短不一,最短在剖宫产术中发现PSTT,也有前次妊娠终止33年后并已绝经再发病的报道。


1.2    症状和体征


1.2.1    停经和阴道流血    停经和不规则阴道流血是最常见的症状。有报道表明,停经和阴道出血分别见于71.3%和35.2%的患者。停经时间从1个月到1年不等,停经原因可能是肿瘤细胞分泌催乳素(hPL),导致高催乳素学血症。阴道流血可持续几天到1年,多为少量持续出血,有的患者可表现为大量出血或经间期出血。


1.2.2    子宫增大    PSTT可伴有子宫轻度增大,当肿瘤弥漫浸润子宫壁时,子宫均匀增大,而局限性肿块可导致子宫不规则增大。


1.2.3    并发症    子宫穿孔,包括由于肿瘤穿透肌层及浆膜层而导致的自发穿孔和由于肌层浸润而在刮宫等操作时发生的穿孔。约有10%的患者会并发肾病综合征,可能与肿瘤释放某些促凝物质激活了凝血系统、形成免疫复合物沉积于肾小球、引起肾小球滤过膜破坏所致,常于PSTT治愈后肾病综合征也随之消失。


1.2.4    转移    PSTT进展缓慢,长时间局限子宫内,大多数患者不发生转移,预后良好。但仍有15%~35%的病例发生转移,一旦发生则常常广泛播散,并且预后不良,如果治疗不当,病死率可高达10%~20%。PSTT最常见的转移部位为肺、肝脏和阴道,但是其他部位的转移如头皮、脑、脾、肠、胰腺、肾脏、盆腔临近脏器、淋巴结和胃等也有报道,其转移途径与其他类型GTN一样为血行转移。


2 诊断


由于PSTT临床表现各异,并且缺乏特异性,因此该病的诊断通常比较困难。需要结合血清学、病理学、免疫组化、影像学等多项检查综合判断。


2.1    血清人绒毛膜促性腺激素(human chorionic gonadotrophin,hCG)    大多数患者伴有血清低水平的hCG,不同于其他伴有高水平血清hCG的GTN,PSTT患者的血清人绒毛膜促性腺激素β亚单位(human chorionic gonadotrophinβ-subunit,β-hCG)大多低于1000 U/L。虽然血清hCG不能准确反映肿瘤负荷及良恶性,但对其进行动态监测可判断各种治疗的疗效及随访过程中肿瘤的复发和进展情况。


2.2    病理学检查    PSTT属于中间型滋养细胞肿瘤,其诊断标准必须以病理诊断为依据,不同于其他滋养细胞肿瘤的临床诊断。肿瘤切面多为棕褐色、黄色或白色,组织软脆,可有局灶性出血及坏死,但无绒癌样广泛坏死。过度的中间型滋养细胞活性是PSTT的重要诊断标准,镜下表现为由形态单一的中间型滋养细胞组成,呈束状、团状或针状浸润至子宫肌壁间,无绒毛结构,缺乏典型的细胞滋养细胞和合体滋养细胞。血管浸润明显,成簇的瘤细胞浸润血管壁或侵入血管腔内皮下,部分或整个血管壁可被瘤细胞代替,但因血管轮廓仍保持完整,故出血不明显。


根据北京协和医院的资料,所有接受了全子宫切除术的患者中仅有45.5%的患者在切除子宫前行诊断性刮宫术。其中阳性(病理提示为PSTT)占40%,阴性(未提示PSTT)占60%,这可能是由于局限性病灶在诊刮时漏刮所致。说明诊刮阳性有助于PSTT的诊断,但诊刮阴性不能作为排除PSTT的证据。


2.3    免疫学检查    虽然PSTT患者的血清hPL水平一般并不升高,但hPL免疫组化染色结果是PSTT诊断中的重要依据。文献报道,PSTT患者的病理切片行hPL及hCG免疫组化染色阳性率分别为94.3%和64.5%。Shih提出三步鉴定模型,阐述了免疫组化检查在滋养细胞肿瘤诊断中的应用。p63、hPL和Ki67是滋养细胞肿瘤鉴别的重要标志物,p63是一种与p53相似的抑癌基因,PSTT和超常胎盘部位反应(exaggerated placental site,EPS)的免疫组化结果为p63阴性、hPL阳性,而上皮样滋养细胞肿瘤(epithelioid trophoblastic tumor,ETT)和胎盘床结节(placental site nodule,PSN)则是p63阳性、hPL阴性。Ki-67指数作为细胞增殖指标,则可用于区别PSTT和EPS,在PSTT中Ki-67指数通常>8%,而在EPS中则<1%。< p="">


2.4     影像学    彩色多普勒超声检查是PSTT诊断的最初步检查。虽然单凭彩超很难确诊,但影像学上发现肌层内囊性结构、显著低阻血流,结合临床表现、血清低水平hCG等证据则应考虑到PSTT的可能。彩超还可以用于评价病灶的大小、位置、肌层浸润及血供情况等来协助诊疗。


PSTT的磁共振成像(magnetic resonance maging,MRI)表现无特异性,但MRI能对肿瘤进行精准定位,在评估子宫病灶的可切除性上意义重大,是决定治疗方案尤其是手术方式、范围的重要依据。在核磁图像上的精确定位使得子宫病灶剔除术成为可能,患者可以免受子宫切除术而保留生育功能。可见,MRI在PSTT患者中应用的意义不是确定诊断,而在于为保守性治疗提供依据。


胸部X线检查是发现肺部转移的最基本方法,电子计算机断层扫描(computed tomography,CT)检查可以对原发肿瘤的大小、位置、浸润情况进行评估,也是对肿瘤转移、复发以及疗效评价的重要标准。


Chang 等的研究发现正电子发射断层显像(positron emissioncomputed tomography,PET)在PSTT中具有重要价值,包括:发现化疗耐药病灶、排除CT的假阳性病灶、发现常规成像方法未能发现的新病灶、证实化疗后达到完全缓解。但是另一方面,PET也有假阴性结果。总之,PET对超出盆腔范围的转移性PSTT患者的肿瘤病灶定位、监测治疗反应、化疗后活性肿瘤的定位中具有潜在价值。


2.5    鉴别诊断    PSTT是起源于中间型滋养细胞的罕见肿瘤,通常在血清中有较低的hCG免疫活性,因此需要与早期绒癌等其他类型GTN、静止期GTD  或可以分泌少量hCG的非滋养细胞肿瘤鉴别。


其他类型GTN  EPS也是由胎盘种植部位中间型滋养细胞起源的疾病,通常被认为是PSTT的前期良性病变,二者的区别主要在病变程度。EPS肌层浸润浅,在肌层内无结节团块的形成,正常胎盘床的特点存在并可见绒毛结构,无核分裂相,免疫组化Ki-67<1%。< p="">

绒癌与PSTT的区别很显著,绒癌由合体滋养细胞(syncytiotrophoblast,ST)和细胞滋养细胞(cytotrophoblast,CT)组成,hCG显著升高,肌层、血管壁的浸润和破坏明显,造成广泛的坏死和出血,hCG免疫组化染色呈强阳性,二者鉴别并不困难,但需警惕二者有时可能同时存在。


上皮样滋养细胞肿瘤(epithelioidtrophoblastic tumor,ETT)起源于平滑绒毛膜样中间型滋养细胞,其与PSTT相比的显著特点是广泛坏死伴有营养不良性钙化,且肿瘤周围围绕嗜酸性纤维样物质,使肿瘤外观呈“地图样”,血管浸润不明显。P63、hPL免疫组化染色结果与PSTT相反。


3  治疗


PSTT对化疗药物的敏感性远不及侵蚀性葡萄胎、绒毛膜癌等其他类型滋养细胞肿瘤,手术治疗是其主要的治疗方法。但对于广泛转移或复发的患者,手术结合多药联合化疗仍是重要的治疗手段。


3.1    手术治疗    由于PSTT较长时间局限于子宫内,故对大多数患者而言,子宫切除术是首选的治疗方案。有相当一部分患者仅接受手术治疗就能达到完全缓解。有学者报道Ⅰ期PSTT患者并未从化疗中获益,故Schmid等认为Ⅰ期患者仅接受手术治疗即可;而且多处转移及复发也并非手术治疗的禁忌证,相反,对于化疗无效并存在不良预后因素的PSTT患者可辅以手术治疗,包括对原发病灶或转移病灶的切除。在行全子宫切除术时,不常规对没有明确提示卵巢转移或卵巢癌家族史的绝经前患者行卵巢切除术。由于PSTT可以通过淋巴转移,因此,Schmid等推荐行全子宫切除术同时进行盆腔及腹膜后淋巴结活检,而Hyman等则认为对于影像学上局限于子宫的病灶可以不进行淋巴结活检,术中淋巴结活检的必要性尚需商榷。


3.2    化疗    PSTT对化疗不十分敏感,化疗在FIGOⅠ~Ⅱ期PSTT患者中的治疗地位仍不明确。不推荐FIGO Ⅰ期行全子宫切除术的患者应用联合化疗,但通常对于Ⅱ~Ⅳ期的患者进行手术和化疗的联合治疗。有文献报道FIGO Ⅲ~Ⅳ期PSTT患者的完全缓解率约为30%。近15年来,北京协和医院共收治这种罕见疾病57例,其中Ⅲ~Ⅳ期患者经过手术联合化疗等综合治疗,完全缓解率高达87.5%。对于子宫外转移病灶(即:FIGO Ⅱ~Ⅳ期)、或FIGOⅠ期但合并有其他不良预后因素(如:发病与前次妊娠终止间隔时间长、脉管浸润、深肌层受累、高核分裂相等)及手术后血清β-hCG仍持续上升的患者,除手术治疗外应多药联合化疗。依托泊苷+顺铂/依托泊苷+甲氨蝶呤+放线菌素D(EP-EMA)方案是最常用的化疗方案。另外,对于术后病理提示有肿瘤活性者亦可给予化疗以降低复发率。


3.3    保留生育功能的治疗    随着近年来疾病监测技术的提高、化疗方案的改进,对PSTT患者保留生育功能的治疗方案成为可能。北京协和医院1998年至2013年期间共有17例PSTT患者接受了保留生育功能的治疗,其疗效及复发情况与同期切除子宫的40例患者分别比较,差异均无统计学意义,随访治愈后再次妊娠的结局,有6例患者成功妊娠,并有2例经阴道分娩。因此,我们认为对于病灶局限、生育要求强烈的患者,可以行手术切除病灶,酌情辅以化疗来进行保留生育功能的治疗。但对于病变呈弥漫性、有不良预后因素者,即使有强烈的生育愿望,也不适合一味追求保留生育功能而延误对肿瘤的治疗。手术方式因人而异,可根据病灶的大小、位置、与子宫内膜和肌层的关系个性化选择清宫术、宫腔镜、腹腔镜、开腹病灶切除等术式。除了要保证病灶清除的彻底性之外,术中子宫重建也非常重要,以减少再次妊娠时子宫破裂的发生风险。关注病理结果,对于切缘阳性或有病理高危因素的患者术后及时化疗。


4  预后及随访


由于PSTT发病率较低,目前对于影响其预后的关键因素还缺乏共识。通常临床上用FIGO预后评分系统评价侵蚀性葡萄胎、绒毛膜癌等GTN的预后,但预后评分对于PSTT似乎并不适用。有研究表明发病距前次妊娠的时间是影响PSTT预后的关键因素,有文献提出间隔48个月为独立预后危险因素,我国多中心临床研究表明FIGO分期是影响PSTT预后及复发的主要因素,其他影响预后的因素包括:FIGO GTN预后评分为高危、前次妊娠为足月分娩、以及一些不良病理特征,如:高核分裂相、子宫深肌层浸润和伴有广泛坏死等。也有研究提示前次妊娠的类型、与前次妊娠间隔时间、诊断时血清β-hCG水平与患者的整体生存率没有直接关系,但这些结论的不同可能与样本量不足有关。


对PSTT患者应终身随访,尤其是接受了保留生育功能治疗的患者,应严密随访患者月经恢复情况、血清β-hCG水平,必要时行影像学检查。建议化疗后的患者终止化疗1年以上可再次妊娠;因接受病灶切除而有子宫瘢痕、但未行化疗的患者避孕时间同一般剖宫产者;仅行宫腔镜或清宫术的患者也建议避孕1年以上以免难以鉴别早孕与疾病复发的血清β-hCG水平变化。此类患者还应在孕期监测子宫瘢痕处的厚度、与胎盘位置的关系等,警惕瘢痕妊娠、子宫破裂等的发生。(参考文献略)


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