病例报告

患者胡某，33岁，因“左下腹隐痛不适1月”入院。

2011年查体发现左卵巢2*50px囊肿，考虑巧囊。未行治疗，长期随访。2016.8.15于外院监测卵泡时意外发现左附件区7.1*112.5px囊实性回声，形态欠规则，内见分隔，隔上点状血流。2016.9.16外院复查彩超示左附件区8.9*8.1*145px囊实性回声，实性部分未见明显血流，内见分隔，分隔处可见血流。查CA199：＞1000U/ml，CA125：2223U/ml。

不孕病史5年，于2011年、2015年11月、2016年2月共促排卵3次。

入我院手术，留取腹腔灌洗液，术中见：左卵巢增大约8*175px大小，呈囊实性，表面光滑；右卵巢囊性增大约5*100px，内有巧克力样粘稠液体；膀胱反折腹膜及左右阔韧带后叶可见片状粟粒样结节；大网膜上2*50px质硬结节。切除左附件及右卵巢囊肿送快速病理示（左卵巢）考虑为子宫内膜样囊腺癌；（右卵巢）交界性子宫内膜样囊腺瘤伴局灶上皮内癌。向患者家属交代病情，同意行全面分期术。遂行经腹子宫+双附件+大网膜+阑尾+盆腔转移灶切除+盆腔淋巴结清扫+腹主动脉旁淋巴结取样术。手术满意，达到R0。

术后病理示双侧卵巢高分化子宫内膜样腺癌，右侧伴交界性子宫内膜样肿瘤及子宫内膜异位，阑尾、大网膜及盆腔转移灶查见癌，盆腹腔淋巴结未查见癌。免疫组化：ER（++~+++，50%），PR（++~+++，80%）、Vimentin（+）、P53（+，3%）、Ki67阳性率约20-30%。腹腔灌洗液查见癌细胞。

术后诊断：卵巢子宫内膜样腺癌 IIIC期。给予给予多西他赛+卡铂静脉化疗，目前已完成2个疗程。

 

讨论

    子宫内膜异位症（endometriosis，EMT)是一种常见的妇科良性疾病，育龄妇女的发病率约10％-15%，卵巢是最易被内膜侵犯的部位。虽为良性疾病，但具有与恶性肿瘤相似的生物学行为，如局部浸润或远处转移等，并且有一定的恶变比例。据文献统计，国内恶变率1.5％，国外为0.7％～1.0％，其中最常见的病理类型为子宫内膜样腺癌及透明细胞癌，其次为肉瘤和米勒管肿瘤。而且，Briton等报道20686例子宫内膜异位症的流行病学研究发现，内异症患者的卵巢癌相对危险度（HR）为1.92；长期内异症超过10年，卵巢癌相对危险度增加至4.2。说明内异症增加了卵巢癌的发生风险，而这种癌症称为子宫内膜异位症相关卵巢癌(endometriosis-associatedovarian carcinoma,EAOC)。[1,2]

1.病因

    关于内异症的恶变机制尚不明确。目前认为肿瘤本质是基因问题，主要包括异位内膜组织的GALT基因突变引起乳糖代谢异常、芳香化酶异常表达引起局灶高雌水平、杂合子丢失（LOH）、癌基因和抑癌基因的突变如PTEN和MMAC1、ARID1A等。而且，研究发现内异囊肿为单克隆起源。內异囊肿的基因改变与微环境相关。EMT引起局灶急慢性炎性反应，导致TNF-α、PG、IL、游离铁及活性氧类等物质聚集，诱发DNA突变，在EAOC中发挥重要作用。[2,3,4]如今，辅助生殖技术的广泛临床应用，也让我们发现了促排卵药物与卵巢恶性肿瘤的一些关系。Leeuwen等对1983-1995年间9146名体外受精的患者（IVF治疗组）与6006名不孕但未促排卵的患者（低生育对照组）进行随访，结果发现IVF治疗组与低生育对照组的交界性肿瘤HR为4.23，总体卵巢恶性肿瘤HR为2.14，浸润性卵巢癌HR为1.51。与普通人群相比，IVF治疗组15年后浸润性卵巢癌标准化发病比为3.54。[5]说明促排卵药物增加了卵巢恶性肿瘤的风险。而一般认为原因有：一是促排卵提供了高促性腺激素水平，促进卵巢上皮组织的分化增生；二是促排卵次数及数目的增加，使卵巢上皮损伤和修复增加，都提高了癌变风险。[6]本文中患者无家族史，既往进行3次促排卵，可能促发了卵巢內异囊肿的恶变。

2.诊断

目前内异症恶变的病理诊断符合Sampson和Scott标准: ①同一病变中，癌与异位内膜并存；②癌灶周围可见明确的内膜异位组织；③除外转移性恶性肿瘤；④有良性内异症向恶性过渡的组织学形态。[7]这个诊断标准说明EAOC属于I型卵巢上皮性癌，有从良性肿瘤→交界性肿瘤→上皮内癌→癌的逐步过渡发展。本文中患者的组织学形态恰好体现了这个转变。（如图1，2，3，4）

图1 良性子宫内膜异位（子宫内膜腺上皮及间质，陈旧性出血）

图2 交界性子宫内膜样囊腺瘤（细胞核异型性，细胞复层不超过3层，无间质浸润）

图3 子宫内膜上皮内癌（细胞核异型性，细胞复层4层或以上,无间质浸润）


图4 子宫内膜样腺癌（明显细胞核异型性和间质浸润）

 妇科临床上需警惕恶变的情况：(1)卵巢内膜异位囊肿直径大于200px或有明显增大的趋势；(2)绝经后囊肿未见明显缩小、持续存在或新发；或疼痛节律改变，痛经加重或持续性腹痛；(3)影像学显示囊肿内实性或乳头状结构，或伴丰富血流；(4)血清CA125水平过高（＞200U/ml）。值得注意的是，CA125在IA、IB期卵巢癌中有假阴性可能，其作为诊断卵巢癌的指标对IC期及以上分期有参考价值，并可作为预后、复发及化疗效果的参考。此外，卵巢肿瘤术中常规快速冰冻切片检查，以免漏诊。[2,8]

3.手术治疗

    研究发现，EAOC发病年龄较轻，FIGO分期较早，因此预后相对较好[9]。EAOC的治疗原则同卵巢上皮性癌（EOC）。早期（FIGOI~II期）可行全面分期术：留取腹水或腹腔冲洗液行细胞学检查；切除全子宫、双侧附件、大网膜、双侧盆腔及腹主动脉旁淋巴结，至少应达肠系膜下动脉水平，最好达到肾血管水平；腹膜随机活检并至少包括双侧盆腔、双侧结肠旁沟和膈下的细胞学检查或活检。晚期（FIGOII~IV期）可行肿瘤细胞减灭术，尽可能达到R0（无肉眼病灶）或R1（残留病灶＜25px）。若经评估无法达到满意手术（FIGOⅢ~Ⅳ期）的患者，可先行3~4周期新辅助化疗后评估再行手术。对于年轻有生育要求的患者，保留生育功能的术式仅适用于：①Ia期或IC1期；②细胞分化好的G1级；③对侧卵巢及子宫外观无异常；④无不孕不育因素；⑤有条件随访者。完成生育后，视情况再行全面分期术。保留生育功能的术式为：在全面分期的基础（以排除更晚期疾病）上，保留子宫和正常一侧附件[10,11]。本文中患者术中分期FIGO IIIC期，无法保留生育功能，手术满意，达到R0。

    卵巢内膜异位囊肿恶变的过渡状态，交界性肿瘤（BOT）或上皮内癌（EIC），手术治疗应行全面分期手术,包括留取腹水或腹腔冲洗液行细胞学检查；切除全子宫、双侧附件、大网膜；腹膜多点活检。对于要求保留生育功能的BOT，不强调全面分期手术，可行保守性手术，包括腹腔冲洗液细胞学检查、肿瘤剔除或患侧附件切除、腹膜多点活检及大网膜切除术。保守性手术首选患侧附件切除，而单纯剥除肿瘤可适用于：肿瘤为双侧或患者已切除一侧附件，只要有正常卵巢组织即可保留下来。淋巴结清扫术可不常规进行，除非有浸润性种植、淋巴结肿大或其它不良预后因素。目前认为，淋巴结转移不影响BOT复发及生存率。虽然任何期别的BOT在全面分期后即可保留生育功能，但是II期及以上病理有浸润性种植建议以卵巢癌处理。大多数学者不建议对肉眼正常卵巢进行组织活检，因其破坏卵巢结构，影响卵巢生育功能。[10,12]

4.术后化疗

     EAOC术后治疗原则同EOC。全面分期后IA、IB期G1患者，术后可观察；G2患者术后可观察或化疗，其余分期分级均需辅助化疗。Ⅰ期推荐紫杉醇+卡铂静脉化疗3～6疗程。达到R0、R1的Ⅱ期和Ⅲ期，推荐腹腔化疗或紫杉醇+卡铂静脉化疗6疗程。多西他赛+卡铂或紫杉醇+顺铂作为备选方案。保留生育功能的EOC术后化疗问题尚未统一，可参考EOC原则进行。FIGOⅠ期BOT一致认为不需化疗。但FIGO晚期BOT化疗尚有争议。2015NCCN指南认为，对于晚期BOT存在浸润性种植、病灶广泛，有复发高危因素的患者可行辅助化疗。值得注意，保留生育功能的患者，化疗前应用GnRh-a药物保护卵巢。[10,11,12]

5.预后

    卵巢內异囊肿恶变过程缓慢，有癌前病变，大多数确诊时处于临床早期，预后较非EAOC好；但从病理分期上，预后无明显差异。多因素分析，FIGO分期是预后的独立因素[9]。

 

参考文献

[1]孙爱军，任立新，郁琦等. 子宫内膜异位症间质内瘤变1例[J]．实用妇产科杂志，2005，2(3)：192

[2]冷金花，郎景和. 子宫内膜异位症恶变的研究进展. 中华妇产科杂志，2002,37:436-437.

[3]Farideh Z.Bischoff, JoeLeigh Simpson. Heritability and molecular genetic studies of endometriosis.Human Reproduction Update 2000, 6 (1): 37–44

[4]张艳，王夕梅. 卵巢子宫内膜异位症恶变病因研究进展. 医学综述，2015，25(1)：59-60

[5]Leeuwen FE,Klip H,MooijTM,et al. Risk of borderline and invasive ovatian tumors after ovatianstimulation for in vitro fertilization in a large Dutch cohort[J]. HumanReproduction, 2011,26(12):3456

[6]范翠芳，刘摇. IVF-ET双胎妊娠合并卵巢恶性肿瘤1例报告并文献复习. 实用癌症杂志，2012，27（6）：664-665

[7]Benoit L，Amould L，Cheynel N，et a1．Malignantextraovarian endometriosis：a review[J]．Eur J Surg Oncol，2006，32(1)6—11．

[8]巩俊玲，郑艾，楮艳侠，杨开选，徐炼. 卵巢子宫内膜异位症恶变17例临床分析. 四川大学学报（医学版）[J].2008,39(2):345-346

[9]Bounous V E, Ferrero A, Fuso L, et al. Endometriosis-associatedOvarian Cancer:A Distinct Clinical Entity?. ANTICANCER RESEARCH. 2016,36:3445-3450

[10]卢淮武，谢玲玲，林仲秋. 《2016NCCN卵巢癌临床实践指南（第1版）》解读. 2016,32(8):761-768

[11]魏蒙,杨永秀. 卵巢恶性肿瘤保留生育功能治疗. 国际肿瘤学杂志. 2016,43(6):475-478

[12]陈慧,王晶. 卵巢交界性肿瘤临床特征及诊治进展. 现代肿瘤医学. 2015,23(17):2525-2528

 

声明：本文经作者授权发布。