病历资料：不孕症1例

http://www.cogonline.com/Article/zyyd/dxbl/145063143.html

 

专家点评1：北京协和医院  郁琦教授

http://www.cogonline.com/Article/zyyd/dxbl/145063146.html

 

专家点评2：中山大学附属第二医院  谢梅青教授 

1、是否支持高雄激素血症的诊断?

    （1）患者存在高雄激素血症。表现为：血清DHEAS升高(肾上腺来源),A2升高(肾上腺和性腺各来源50%)。由于本病历记录中没有提供血清睾酮的正常值（不同实验室的正常值有异），患者查血清睾酮值是否偏高无法判断。建议补充提供实验室的雄激素正常值范围。

    （2）患者有高雄激素体征: 面部轻微痤疮, 下腹中线、外阴及肛周呈多毛症（男性型分布）。

    体检的不足之处：没有做多毛评分（F-G评分），没有痤疮评分，没有描述是否阴蒂肥大。

    （3）本病例需要重点要讨论的是：卵巢来源的雄激素增多？还是肾上腺来源的雄激素增多？

    从血清硫酸脱氢表雄酮（DHEAS）升高(肾上腺来源), 雄烯二酮（A2）升高(肾上腺和性腺各来源50%)，17羟孕酮(17-0H-P)升高，尿17羟皮质类固醇(17-OH)升高，17酮皮质类固醇(17-KS)升高，结果提示：本患者属于肾上腺来源的雄激素增多。

    女性体内雄激素主要来源于肾上腺，少量来源于卵巢，睾酮由卵巢和肾上腺各产生25%，其余50%由雄烯二酮在外周转化而来，雄烯二酮（A2）、硫酸脱氢表雄酮（DHEAS）和17α-羟孕酮（17α-OHP）主要由肾上腺产生，查血清雄激素分类对区分肾上腺来源或卵巢来源的高雄激素血症有一定的鉴别意义。

 

2、为明确诊断需完善哪些辅助检查?
（1）初步诊断：先天性肾上腺皮质增生症（CAH），最可能是21-羟化酶缺陷（21-OHD）（非经典型，迟发型）。原发性不孕症。


（2）诊断依据：
    ①临床表现：多毛，不孕，卵巢多囊性改变；无明显女性假两性畸形
    ②糖皮质激素合成代偿：血皮质醇(8AM):  477.30nmol/l  (参考范围:171-536)；
    ③21-OHD缺陷表现：
        17羟孕酮(17-0H-P): 1.67nmol/l ↑ （正常值<1.55）；
        硫酸去氢表雄酮(DHEA-S): 6430nmol/l ↑ （正常值<4850） ；
        雄烯二酮(A2): 6.55nmol/l ↑（正常值<3.7）。
        24h尿：17羟皮质类固醇(17-OH): 64.70umol↑；17酮皮质类固醇(17-KS): 60.50umol↑；
    ACTH兴奋试验：
        第1天尿：17-OH 54.86umol/day↑(正常值5.5.～22.20)；17-KS 52.69 umol/day↑（正常值21.00～49.00）。
        第2天尿：17-OH  57.13umol/day↑；17-KS  64.92 umol/day↑。


点评：
     21-OHD患者由于21羟化酶缺乏或活性降低，孕酮和17羟孕酮不能转化为脱氧皮质酮（DOC）和11-取样皮质醇（见下图），皮质醇合成减少， ACTH反馈性增加，刺激肾上腺束状带增生，孕酮和17羟孕酮等中间代谢产物增加，部分进入雄激素合成途径导致雄激素增加，严重者也可有盐皮质激素不足，引起失盐症群。21-OHD表现可分为单纯男性化型、失盐型和非经典型，非经典型又可分为迟发型和隐匿型。非经典型和发病率远高于经典型。非经典型的迟发型21-OHD患者往往在青春期发病，常常有高雄激素表现，表现为多毛、痤疮、月经紊乱、不育，卵巢多囊性改变，与PCOS表现相似。
    非经典型21-OHD患者睾酮和雄烯二酮、脱氢表雄酮可以有所升高，但低于经典型。非经典21-OHD患者可仅表现睾酮轻度升高。ACTH的升高和皮质醇降低均不明显，血清17-OH-P也多在正常范围。快速ACTH兴奋实验在诊断非经典型21-OHD有重要意义：单次血清17-OHP浓度主要用于临床筛查，筛查的异常人群应做ACTH兴奋试验进一步诊断。
    ACTH兴奋实验：静脉推注ACTH（1-24肽）0.25mg，注射前（基础值0’） 注射后60’取血测17-OH-P。若兴奋后17-OH-P<1500ng/dl，可能为21羟化酶杂合突变，无须进一步治疗，但应随访；17-OH-P>10 000ng/dl多为经典型CAH，需要糖、盐皮质激素治疗，并根据治疗反应调整药物；17-OHP在1500ng/dl-10 000ng/dl之间多为非经典型CAH，如有症状，应进行氢化可的松治疗；无症状者需密切随访。

 

（3）需要补充的检查结果：
    血电解质检查结果
    分子遗传学检测CYP21基因：需要做。
    染色体核型：可以查，但不是必须。
    肾上腺CT或MRI：可能提示肾上腺皮质增生，还必须排除体内产生雄激素的肿瘤：肾上腺肿瘤或卵巢产生雄激素的肿瘤，B超或MRI检查有助于鉴别并可做肿瘤的定位诊断。
    地塞米松抑制试验：鉴别产生雄激素的肿瘤，方法是口服地塞米松0.75mg q6h X5天，于服药前和服药第3、5天早8时抽血测血清17-OH-P；服药前和服药第5天早8时抽血测血清睾酮水平。先天性肾上腺皮质增生时血清17-OH-P明显升高，抑制试验后可抑制至正常范围，分泌雄激素的肿瘤不被抑制。
    空腹血糖和空腹胰岛素或OGTT：慢性高雄激素血症常合并代谢异常，胰岛素抵抗现象。

 

3．是否需要进一步的治疗？
    点评：患者目前已妊娠，但未交待妊娠多少周。6-8周的产前诊断对于及时治疗，防止女性胎儿男性化有明确效果。同时，对于男性胎儿，也避免不必要的治疗。
    胎儿性别检测：7-9周孕妇外周血检测。女胎需要孕期继续治疗，防止外阴男性化。男胎在孕期可以暂停治疗。准确的CAH产前预测要求正确的基因分型（包括父母）和正确的临床表型估计。胎儿性别也作为产前诊断的重要内容。通过孕妇外周血提取胎儿DNA标记SRY基因可将预测胎儿性别的时间提前至妊娠第6周，可以有效指导宫内治疗。
    新生儿21-OHD筛查的参考途径：先进行新生儿毛细血管血17-OH-P的筛查，如结果超过95~98百分位数值（出生体重或孕周数校正后），应进行第二重检测（MS/MS法）或直接进行DNA检测。如第二重检测仍>95~98百分位数值或DNA检测到突变位点，则进一步行ACTH兴奋试验。
    补充皮质激素：非经典型治疗原则同经典型2l-OHD类似，以糖皮质激素替代为主，抑制ACTH分泌及垂体-肾上腺轴的不良反馈，进一步达到纠正肾上腺源性雄激素合成紊乱的目的。地塞米松或强的松，孕期使用前者较好。对于儿童或青少年患者，仍建议使用对生长发育影响较小的短效糖皮质激素如氢化考的松等。
    治疗应在妊娠3～6周开始。地塞米松容易通过胎盘，并且不会被胎盘11βHSD2酶解失活，剂量每日 20μg/kg，分2～3次口服，最大剂量不宜超过1.5mg/d(1~1.5mg/d)，直至妊娠末期。
妊娠期间应适当增加糖皮质激素剂量，并平均1～2周测血清17α-OH-P，女性胎儿则更要密切随诊。待胎儿安全分娩后再逐渐减量。
    21-OHD的产前治疗：DXM 1~2mg/d，母亲每天分1~4次服用。妊娠早期即开始DXM治疗的患者大部分在出生后不需手术治疗。
    出生后治疗：胎儿期诊断的21-OHD在出生后应继续治疗，而出生后新诊断患儿也应立刻开始治疗，治疗目的是纠正新生儿急性肾上腺皮质功能不足，抑制过高ACTH，使中间代谢产物减少，如17-羟孕酮，21去氧皮质醇，继而使雄激素减少，阻止雄性化，使生长速率减慢，骨骺融合接近正常年龄，尽可能达到正常身高。由于儿童生长期长达十多年，在治疗过程中要根据患儿身高增长速度，血睾酮、17-羟孕酮和ACTH浓度等，定期调整皮质醇激素治疗剂量。处于生长发育期的患者，需要平稳良好地控制雄激素分泌以及尽量获得正常身高。