山东省立医院 马开东副教授

【专家简介】

       医学博士，山东省立医院妇产科主任医师，山东大学特聘副教授。

　　从事妇产科工作二十余年，先后在山东大学、复旦大学、澳洲蒙纳士大学学习工作研究。在具有坚实的妇产科理论、娴熟的临床操作技术，主要从事生殖内分泌、高危妊娠的临床和相关基础研究。擅长生殖内分泌疾病、复发性流产的诊治、优生与遗传咨询，尤高危妊娠及危急重症的诊治有丰富经验。

　　发表学术论文三十余篇，SCI收录6篇，获省级厅级奖励2项，主编学术专著1部，参编4部。承担国家和省部级课题基金四项。

 

概述

        流产是妊娠最常见的并发症，在临床上确诊妊娠的孕妇中，自然流产的发病率为15%—20%，其中1%—5%发生复发性流产（RSA），RSA主要原因有遗传因素、生殖道解剖结构因素、内分泌因素、感染因素、血栓性疾病因素、免疫因素及男性因素等，以及环境因素、精神因素、药物因素、营养因素及不明原因RSA，随着医学诊疗技术的发展，现发现不明原因流产80%以上都与免疫因素有关，采用妊娠前遗传咨询，胚胎植入前遗传学诊断（PGD），生殖道解剖结构的矫正，生殖道感染的处理，内分泌功能紊乱的调节，免疫异常的治疗，以及早孕后内分泌治疗联合免疫治疗等综合保胎措施，使RSA保胎成功率明显提高至70%—90%。

 

一、流产的定义

      自然流产：是指在孕28周之前、胎儿体重不足1000g的妊娠物自然丢失。

      复发性流产：女性与同一性伴侣发生连续3次及3次以上的自然流产。

      原发性复发性流产：指从未有活婴出生的RSA。

      继发性复发性流产：指曾有正常分娩的RSA。

      复发性流产流行病学：自然流产多发生在妊娠8周以前。绝大部分的自然流产发生在妊娠12周以内（约占80.7%），少数自然流产发生在妊娠12周之后（约占19.3%）。自然流产发生的危险随着妊娠丢失次数的增加而增加：第1次妊娠流产的危险性是11%—13%，第2次妊娠流产的危险性是13%—24%，第3次妊娠流产的危险性为30%，第4次危险性约40%，国内报道连续自然流产3次后，再次妊娠流产复发率高达50%—70%。自然流产的危险性随妇女年龄增长而升高：流产发生率在12—19岁为13.3%，20—24岁为11.1%，25—29岁为11.9%，30—34岁为15%，35—39岁为24.6%，40—45岁为51%，45岁以上发生率高达93.4%。女方≥35岁，男方≥40岁的夫妇中流产风险最高。

 

二、复发性流产病因分类：可以分为遗传因素、生殖道解剖结构异常、内分泌异常、生殖道感染、血栓性疾病因素、免疫因素、男方因素、环境因素、生活习惯、身体疾患、心理因素、药物因素等。

（一）、生殖道解剖结构异常：生殖道解剖异常占RSA患者的12%—15%，多为晚期流产或早产。其包括生殖道先天性异常：中隔子宫、鞍状子宫、双角子宫、双子宫、单角子宫、子宫发育不良、先天性宫颈机能不全等。后天获得性异常：宫颈机能不全、宫腔粘连、子宫肌瘤、子宫内膜异位症、子宫腺肌症等。有报道纵膈长度在宫腔长度一半以上者,流产发生率高。宫颈机能不全主要为手术创伤引起：宫颈锥切、阴道分娩或中期妊娠引产造成严重宫颈裂伤及人流刮宫、宫腔镜手术等宫腔操作对宫颈的损伤等，研究发现若宫颈锥切的深度>10mm，则会增加早产和晚期流产的危险。研究发现许多无症状的妊娠中晚期宫颈扩张可能与宫颈微生物感染有关。

（二）、遗传因素：其包括

       1.胚胎染色体数目异常：多为常染色三体（多1条染色体），多倍体、x染色体单体等，大部分为卵母细胞在减数分裂时同源染色体未分离，导致子细胞中染色体的重复或缺失，少数为父系的减数分裂异常导致。

       2.胚胎染色体结构异常、染色体镶嵌现象及亚显微染色体异常等。

       3.父母双方染色体异常：在RSA夫妇中占4%，多数表现为染色体平衡易位。

经过流产刮宫后的胚胎绒毛进行体外培养，G显带核型分析表明，无论流产次数多少，异常核型在流产中所占的比例均超过50%，是流产的主要原因。

（三）、内分泌因素：其占RSA患者的17%—20%。常见病因有黄体功能不全（LPD）、多囊卵巢综合征（PCOS）、高泌乳素血症（HPRL）、糖尿病、甲状腺功能异常、基础FSH、LH升高等。

       1.黄体功能不全：不孕症妇女中LPD发生率为3.5%—10%，早期妊娠流产中LPD发生率为35%。黄体分泌的孕酮是胚胎着床的必备条件之一，孕酮分泌不足可致子宫内膜发育迟滞引起孕卵着床障碍，从而导致早期妊娠胚胎丢失。卵巢黄体在整个孕期都有合成孕激素的能力，但在孕7周以后合成孕激素的能力显著下降，其功能由胎盘取代。导致LPD的原因可能与排卵异常、高泌乳素血症、PCOS、甲状腺功能异常、低胆固醇血症、子宫内膜异位症以及遗传因素有关。LPD的诊断主要靠血清P水平的检测以及子宫内膜活检。黄体中期P浓度是判断LPD的重要可靠指标，但由于黄体中期P呈脉冲式分泌，使得检测结果变得不十分可靠。为准确判断黄体功能，建议在排卵后第6、8、10天动态观察血清P浓度。

       2.多囊卵巢综合征（PCOS）：PCOS患者早期自然流产发生率可达30%—50%，主要与高LH血症、高雄激素血症和（或）高胰岛素血症有关。雄激素水平增高可导致LPD，雌激素分泌紊乱，使子宫内膜容受性下降，影响胚胎着床；高胰岛素血症使血浆纤溶酶原激活物抑制剂-1升高，抑制纤溶酶形成，促进血栓形成，导致胎盘功能不良引起流产；高胰岛素血症会引起血糖和胰岛素生长因子结合蛋白-1降低，使子宫内膜受损导致流产；高LH血症通过抑制卵子成熟抑制因子而导致未成熟卵泡成熟排卵，卵子质量下降，而且造成卵泡发育与子宫内膜发育不同步，从而影响胚胎的植入和生长，或者不能受精致不孕，或可受精但不能正常发育致流产。

      3.甲状腺功能异常：甲状腺激素（TH）在胎儿生长及母体代谢中发挥非常关键作用，孕早期高水平的HCG可与TSH受体结合致TH分泌增多，反馈抑制TSH分泌从而导致TSH降低；孕中期TSH逐渐上升，但在整个孕期低于非孕水平；FT3、FT4轻度升高5%—10%，随后逐渐下降，在妊娠后1/3阶段较非孕时降低10%—30%。胎儿的甲状腺在妊娠12周以后才能提供足够的甲状腺素以满足自身需要，因此孕早期母体对TH的需求增加，易出血甲减现象，研究证实，甲减会导致流产、早产、胎儿畸形、胎儿生长受限和低体重儿，因此早孕的患者应常规进行甲状腺功能筛查。甲亢合并妊娠的流产率为26%。

       4.糖尿病：糖尿病患者血糖控制不良者流产率可高达15%—30%，糖化血红蛋白升高可增加早期流产的风险，主要是糖尿病导致血管病变，子宫血运不良，胚胎发育受阻。因此，对RSA患者应筛查血糖和糖化血红蛋白，并在妊娠前及妊娠6周前积极控制血糖及糖化血红蛋白。

      5.高泌乳素血症：泌乳素可参与LH的释放，影响卵巢黄体的发育及P的合成分泌，导致黄体期缩短，P水平低下，因此不易怀孕，即使受精也不易着床，常出现流产。另外，蜕膜可产生PRL，子宫局部一定量的PRL是胚胎生长发育所必需的，HPRL可干扰妊娠期子宫局部正常的PRL水平，影响胚胎发育，引起RSA。

      6.子宫内膜异位症（EMT）：子宫内膜异位症患者RSA发生率为33%—50%。EMT患者腹腔液中巨噬细胞增加，分泌大量细胞因子，对子宫内膜结构产生不良影响，且降低颗粒细胞分泌孕酮的功能，干扰卵巢局部的激素调节作用，使LH分泌异常、PRL水平升高、前列腺素含量增加，前列腺素干扰输卵管运卵功能，刺激子宫收缩，干扰胚胎着床导致RSA。

（四）、感染因素：引起自然流产的感染因素包括全身感染和女性生殖道感染。

      全身感染包括：急性肺炎、急性肾盂肾炎、急性胰腺炎和急性阑尾炎等。这些感染产生的毒素可对任何妊娠期的胚胎或胎儿产生毒素作用或引发子宫收缩导致流产、死胎、死产和早产等不良妊娠结局。

      女性生殖道感染因素约占RSA流产患者的5%。对有自然流产史的妇女进行检查，发现某些感染原的检出概率增加，如CT、UU、柯萨奇肠道病毒、单核细胞增多性李斯特菌病、人微小病毒B19及TORCH等。但迄今为止尚无有确切的证据证明任何一种病原体可以导致RSA。

      有研究显示在妊娠期细菌性阴道病发病率为10%—50%，BV是中期妊娠流产和早产的危险因素，妊娠33周前发生的早产可能与BV有关，但是否与早期妊娠流产相关仍存在争议。人巨细胞病毒（HCMV）是引起胎儿宫内感染的最常见、最危险的病原体；孕期HCMV病毒感染可导致流产、死胎、畸形、智力发育障碍等；孕妇单纯疱疹病毒（HSV)引起的生殖器疱疹，可通过母婴垂直传播影响胎儿；妊娠20周前HSV感染胎儿可导致低体重儿和早产。

       未经治疗的梅毒可显著影响妊娠结局，导致自然流产、死产、非免疫性胎儿水肿、先天梅毒、早产和围产期发病死亡。

       HIV阳性妇女的不良妊娠结局包括：早期自然流产率增加，低体重儿、死胎、死产、胎膜早破等。

（五）免疫因素：其导致的RSA占RSA患者的50%—60%。最常见的有同种免疫型RSA，约占免疫型的2/3，主要是封闭抗体缺乏。自身免疫型RSA，约占免疫型RSA的1/3，主要自身抗体有抗磷脂抗体、抗甲状腺抗体。

       1、自身免疫因素：

      （1）.抗磷脂抗体（APA）：是引起流产和不孕症的最主要自身抗体。APA阳性并伴有血栓形成、血小板减少、复发性流产等临床表现时，统称为抗磷脂综合征（APS）。目前已发现的APA有20余种，其中以抗心磷脂抗体（ACA）、抗?2-GP1-Ab和狼疮抗凝因子（LA）最有代表性和临床相关性。

       抗磷脂综合征是严重的血液凝固疾病，可导致危及生命的动、静脉血栓形成，死胎或顽固的血小板减少症。多数与APA有关的早期流产，在流产发生前B超检查已见到胎心搏动，流产多发生在妊娠10周之后，因为直到胚胎9-10周才有真正通过胎盘血管床的血流。APA阳性患者中，未治疗者成功妊娠的机会非常低。研究显示RSA患者APA检出率约为21.8%，其中单ACA阳性率占64.8%，单抗β2-GP1-Ab阳性占14.3%，ACA和抗β2-GP1-Ab双阳性占20.9%，LA检出率2%，所以APA检测一定要包括ACA和抗β2-GP1-Ab。

       （2）.甲状腺抗体：甲状腺抗体（ATA）是一种器官特异性自身抗体，主要有3种：甲状腺过氧化物酶抗体、甲状腺球蛋白抗体、促甲状腺素受体抗体，与RSA关系密切的为前2种。育龄妇女自身免疫型甲状腺疾病患病率为5%-10%。

       ATA导致流产的机制：诱导自身免疫系统激活，作用于透明带、HCG受体或其他胎盘抗原上，影响成功妊娠；ATA阳性患者尽管甲状腺功能未表现异常，但甲状腺可能已受损害，处于亚临床阶段，或甲状腺免疫人群有轻微的甲状腺激素不足，随着孕周的增加，TSH可能升高，游离甲状腺素呈降低趋势，导致流产或早产的危险性明显增加。

       2、同种免疫因素：正常妊娠需要母体免疫系统对父方来源的胎儿抗原发生免疫识别，并产生免疫耐受，有利于维持正常妊娠的免疫耐受微环境。如果免疫微环境失调，则会导致RSA的发生。母胎免疫耐受的形成机制复杂，主要和滋养细胞与蜕膜免疫活性细胞如T细胞、NK细胞、巨噬细胞之间形成的交互对话而产生的复杂免疫网络平衡有关。一旦这种平衡被打破，将导致流产的发生。目前发现的证据有Th1/Th2平衡失调、NK细胞缺陷、趋化因子及其受体表达异常、Fas/Fasl表达异常等可能与RSA的发病有关。

       （1）.封闭抗体（APLA）：其是人白细胞抗原（HLA）及滋养叶淋巴细胞交叉反应抗原（TLX）等刺激母体免疫系统所产生的一类IgG抗体；它能抑制混合细胞反应，并与滋养细胞表面的HLA结合，覆盖来自父方的HLA，从而封闭母体淋巴细胞对滋养层细胞的细胞毒作用，保护胚胎或胎儿免受排斥。APLA缺乏，将引发母体对胎儿产生强烈的排斥现象。发生于孕早期可出现流产，孕晚期则可出现妊娠高血压综合征、胎儿生长受限，甚至出现胎死宫内。据报道88%的RSA患者APLA阴性，而对照组仅23%为阴性。

      （2）.NK细胞：其是机体天然免疫系统重要的组成部分，也是妊娠后子宫内膜中增加最明显的免疫细胞。NK细胞分为CD56+CD16+及CD56+CD16-2个亚群。CD56+CD16+细胞是母体外周血中的主要亚群，对靶细胞具有免疫杀伤作用，CD56+CD16-细胞是子宫蜕膜中的主要亚群，对胚胎有免疫保护作用。

       3、血栓前状态（PTS）：又称为易栓症，是自身免疫性RSA的一种类型。指凝血因子浓度升高，或凝血抑制物浓度降低而产生的血液易凝状态，尚未达到生成血栓的程度，或者形成的少量血栓正处于溶解状态。血栓前状态分为遗传性易栓症和获得性易栓症。前者是遗传性的抗凝血因子或纤溶活性缺陷导致血栓形成的凝血机制异常。后者主要是抗磷脂综合征、获得性高同型半胱氨酸血症等各种引起机体血液高凝状态的疾病所致。获得性高同型半胱氨酸血症最常见的原因是食物中缺乏同型半胱氨酸代谢中必需的辅助因子，如叶酸（维生素B9）、维生素B6和维生素B12；补充叶酸、维生素B12可以降低血浆同型半胱氨酸。

（六）、不明原因：使用目前的检查技术无法查出的致病因素，称为不明原因RSA。研究发现不明原因RSA80%以上都是与免疫因素有关，其中同种免疫占主要因素。另外，血管生成因子的作用越来越受到重视，因为妊娠过程中从受精卵着床到胎盘形成，再到胎儿宫内生长发育直至分娩都离不开母体丰富的血液供应；但由于血管生成因子与自然流产发病机制的部分具体机制无法阐明，因此临床上尚无具体措施予以治疗和预防。

（七）、男性因素：

       遗传因素：染色体结构和数目异常可以导致生精停滞或反复流产发生。

       精子因素：精子密度、正常形态百分比、活动力及抗氧化活性均与妊娠胚胎丢失有关。

       男性免疫因素：包括自身免疫因素、同种免疫因素、ABO血型不合、抗精抗体等均参与自然流产的过程。

       年龄因素：随着男性年龄的不断增大，发生染色体突变或非整倍体的可能性增加。导致妊娠率降低，流产率增加。

       其它因素：如肥胖：体重过重易致高血压、糖尿病、内分泌失调、维生素缺乏、微量元素缺乏、血栓性疾病等，增加流产风险；营养缺乏：贫血、叶酸缺乏等；不良嗜好：烟酒嗜好、吸食可卡因等；环境因素：高铅环境、长期电脑操作等；过度焦虑等。

 

三、妊娠丢失的评价

       RSA的发病原因非常复杂，既可单一原因，也可多种原因引起。当RSA患者就诊时，首先要详细询问月经史、历次妊娠结局及流产情况，内科病史，既往宫腔手术情况。流产时的停经时间，有无阴道流血及腹痛情况检查血HCG、P、E2、凝血功能及免疫检查等数值；B超检查有无胚芽及胎心搏动，胚胎停育周数。胚胎有无畸形，是否做过胚胎染色体核型分析，保胎治疗用药情况。流产的家族史、既往史，有无不良嗜好、生活环境等。

       如果发生了早孕流产，则要明确流产是生化性妊娠、无胚胎（枯萎卵）、有胚胎（6—8周）或是有生机儿。一般来说，不同原因导致的自然流产发生时间有所不同。生化妊娠和无胚胎性早期流产多见于胚胎染色体异常、LPD、生殖道感染及同种免疫紊乱等；多数与APA相关的早孕期流产在流产发生前B超检查已见到胎心搏动，流产多发生于妊娠10周以后。晚期流产胚胎组织新鲜或胎儿有生机则考虑主要是由解剖因素导致。晚期流产且胚胎已经停止发育，或者胎死宫内主要考虑血栓前状态、病原体感染及脐带羊水情况异常等。

 

四、复发性流产检查项目：包括

（一）、夫妇外周血染色体核型分析、妊娠物染色体核型分析：无菌收集早孕期流产胚胎和胎盘绒毛。中孕期流产剪取一小块胎儿含表皮下层的全程皮肤样本，胎盘标本应从脐带处楔形剪下并应包括胎膜。使用实验室提供的无菌容器，包含无菌生理盐水或运送培养基，不能加福尔马林。采集流产绒毛或胚胎组织做染色体核型分析时，应抽取流产夫妇双方的外周血2ml同时送检，因母体组织污染可影响结果的准确性。

（二）、生殖道解剖结构检查：

       超声检查：诊断子宫畸形简单方便，必要时结合HSG及MRI检查。

       输卵管造影：直观显示子宫腔大小、形态、有无畸形及类型；宫颈内口松弛或狭窄，宫腔粘连等。

       宫腔镜检查：可直视子宫腔内的生理与病理变化，观察输卵管开口形状，子宫内膜情况、有无畸形、息肉、肌瘤、粘连、异物、炎症等，同时可以进行治疗。

       腹腔镜检查：直接观察子宫附件形态、了解有无盆腔粘连、炎性包块、结核、子宫内膜异位症、肿瘤或畸形等并同时进行治疗。

       三维超声宫腔造影：对子宫纵隔与双角子宫的鉴别诊断很准确。

宫颈机能不全检查（CIC）：宫颈扩张试验、宫颈气囊牵引试验、子宫输卵管造影、宫颈组织基因活性检测、阴道B超检查。

       宫颈机能不全的检查：宫颈扩张试验：黄体期宫颈管无阻力通过8号宫颈扩张器；宫颈气囊牵引试验：宫腔内置入通液管，向小囊内注1ml液体，若能容易地被牵拉出宫颈内口,提示CIC。

       子宫输卵管造影：用带锥形橡胶塞的金属造影导管，橡胶塞距离导管头必须<1.5cm，过长可致宫颈显影不全、宫颈内口水平的颈管宽度>6mm，提示CIC。

       宫颈组织基因活性检测：研究提示CIC患者与基因变化有关。

       阴道B超检查：诊断CIC较为可靠的诊断方法，不增加34周前早产和流产风险。妊娠期CIC的3个征象：宫颈管缩短、宫颈内口呈漏斗状和胎膜脱垂进入宫颈形成小囊。正常妊娠14—30周时宫颈长度35-40mm，妊娠晚期进行性缩短。孕12周时对宫颈长度、宽度和宫颈管内径3条经线进行测量，如长度<25mm、宽度>12mm和内径>5mm，符合上述任何一条，即提示CIC。怀疑CIC时，也可进行宫颈指诊，宫颈缩短甚至消失、宫颈内外口松弛、可容一指通过，有时可触及羊膜囊突出宫颈外口等均提示CIC。

（三）、内分泌检查：包括

       基础体温测定：排卵后BBT较排卵前升高0.3-0.5℃，持续12-14天，妊娠后高温相持续存在。

       基础性激素检查：基础LH、FSH参考值5-10U,基础FSH>12-15U或FSH/LH>2-3.6提示卵巢储备功能不良，基础E2参考值25-45pg/ml，>80pg/ml提示卵巢储备功能不良，PRL正常值5-25ng/ml,妊娠后开始升高，孕早期达4倍，晚期达20倍，非孕期PRL大于正常值3倍，可确诊高泌乳素血症。P在卵泡期>1ng/ml，预示促排卵疗效不良，在黄体中期>5ng/ml提示有排卵，P>10ng/ml或排卵后第6、8、10天3次测P平均值大于10ng/ml，提示黄体功能正常。游离睾酮指数（FAI）是确定高雄激素的最敏感指标，且可预测再次妊娠结局。

       子宫内膜活检：是LPD诊断的金标准。因有创伤不作为常规检查。

       血糖及胰岛素检查：孕前检测血糖、OGTT及胰岛素释放试验并及时纠正异常可降低流产率。

       甲状腺功能检查：孕前常规检测FT3、FT4、TSH。对于孕前ATA阳性，TSH正常的女性，妊娠后要复查TSH、FT3、FT4；因妊娠后随着孕周的增加，TSH可能升高，游离甲状腺素呈现降低的趋势，导致流产或早产危险性明显增加。

（四）、感染因素检查：

       检查衣原体、支原体、淋菌、细菌性阴道病、李斯特菌、疱疹病毒、风疹病毒、弓形虫、巨细胞病毒和HPV B19微小病毒。

       TORCH感染血清学检测的基本判断是：急性感染的时候，首先产生的抗体是IgM,2-4周后产生抗体IgG，因此抗体IgM阳性表示近期感染，急性期也可以合并IgG阳性。IgG阳性、IgM阴性提示既往的感染，有免疫保护作用；IgG、IgM均阴性提示无感染。若IgG阳性或滴度升高、IgM阴性后再次转为阳性，可能是再发感染。

（五）、血栓前状态相关因素检查：

       1.凝血常规4项：凝血酶时间（TT）、活化部分凝血酶原时间（APTT)、凝血酶原时间（PT）、纤维蛋白原（Fbg）。

       APTT主要反映内源性凝血系统状况，常用于检测肝素用量，增高见于凝血因子Ⅷ、Ⅸ、Ⅺ水平减低：如血友病A、血友病B及因子Ⅺ缺乏症；降低见于高凝状态及血栓性疾病。

       PT主要反映外源性凝血系统状况，其中凝血酶原时间国际比率（INR）常用于监测口服抗凝剂。延长见于先天性凝血因子Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅹ缺乏及纤维蛋白原缺乏，后天凝血因子缺乏如：维生素K缺乏、严重的肝脏疾病、纤溶亢进、DIC、口服抗凝剂等；缩短见于先天性Ⅴ因子增多，口服避孕药，血液高凝状态和血栓性疾病。

       Fbg主要反映纤维蛋白原的含量。

       TT主要反映纤维蛋白原转为纤维蛋白的时间，延长见于肝素增多或类肝素抗凝物质存在等，缩短见于血标本有微小凝块或钙离子存在时。

       2.血栓前状态分子标志物：

       蛋白C（PC）缺陷提示凝血活性增强，纤溶活性降低，是血栓形成的原因之一。

       蛋白S（PS）是PC发挥抗凝作用的一个重要辅助因子，PC、PS缺乏使人体的凝血及纤溶平衡受到影响，使凝血亢进，从而发生血栓性疾病。

       HCY（同型半胱氨酸）是评价心血管疾病尤其是冠脉粥样硬化和心肌梗死的危险性指标，其浓度升高程度与疾病的危险性成正比。HCY过高，影响多种凝血功能，形成促凝血的环境。

        D-二聚体主要反映纤维蛋白溶解功能。只要机体血管内有活化的血栓形成及纤维溶解活动，D-二聚体就会升高。

（六）、免疫因素检查：

       自身抗体检查：主要包括抗心磷脂抗体（ACA）、抗β2-糖蛋白1-抗体（抗β2-GP1-Ab）、狼疮因子（LA）、抗核抗体（ANA）、甲状腺抗体、ABO血型抗体和Rh血型抗体等。其中ACA至少检查2次，每次间隔6-12周，结果2次或2次以上阳性者才能确诊。

       生殖系统自身抗体检查：抗精抗体、抗卵巢抗体、抗子宫内膜抗体、抗HCG抗体、抗卵细胞透明带抗体、抗滋养层细胞膜抗体等，与RSA关系尚存在争议。

       封闭抗体:APLA阴性，发生于早孕期可能出现流产，孕晚期可能出现妊娠高血压综合征、胎儿生长受限，甚至胎死宫内。

       淋巴细胞检查：CD16+CD56+（NK细胞表面标志）、CD19+(B淋巴细胞标志)、CD3+、CD4+、CD8+(T淋巴细胞亚群)。妊娠时外周血中NK细胞总数明显增加对胚胎有免疫杀伤作用。

       NK细胞正常值2%-12%，>12%为异常。CD4+、CD25+Treg细胞数量降低，对胚胎有减弱其免疫抑制功能。<4%为异常。cd19+正常值为2%-10%，>10%为异常。

 

五、复发性流产的病因治疗

（一）、染色体异常的治疗：目前尚无理想的治疗方法，对于染色体异常的患者夫妇，建议接受专业的临床遗传咨询和检查，提供给RSA夫妇将来妊娠预后的分析、产前诊断的选择；对于RSA，排除夫妻染色体结构异常后，如果两次流产均为非整倍体、嵌合体、三倍体、四倍体等与减数分裂相关的异常核型，下次流产再发风险高于一般人群，应建议进行植入前胚胎遗传学筛查（PGS），或采用供体精子或卵子体外受精等辅助生殖技术。

（二）、生殖道解剖结构异常的治疗：

       对于没有临床症状的子宫畸形患者，不需要特殊处理，对于有子宫畸形的RSA患者，在排除其他可能导致RSA的病因后，可施行子宫矫形术。

       子宫纵隔：宫腔镜切除，术后常规放置宫内节育器或球囊支架等，同时口服补佳乐6mg-9mg/日，连服28天，最后10天加服黄体酮，连服3个月，3个月后宫腔镜复查，取出节育器并全面评估宫腔形态。

       双角子宫：循证医学研究发现手术后效果不明显，慎用。

       双子宫：效果不明显，一般不需要矫形。

       子宫肌瘤：粘膜下肌瘤>2cm使宫腔变形的患者，在宫腔镜下行肌瘤切除明显改变妊娠结局。

       宫腔粘连：宫腔镜下粘连分离术，术后放置节育器或球囊支架，并口服雌孕激素3个周期促子宫内膜增生，预防粘连复发。

       子宫颈功能不全：孕13-16周行预防性宫颈环扎术或孕前行子宫峡部环扎术。

（三）、内分泌治疗：

       1、黄体功能不全：主要是补充孕激素或HCG。孕激素对于子宫内膜发育、促进受精卵粘附及胚胎着床具有极为重要的作用，同时具有调整机体免疫环境保护胚胎的作用。B超监测排卵后或BBT升高第2天补充孕激素，一般需用药12—14天，可选择肌注黄体酮，或口服地屈孕酮、黄体酮胶囊、黄体酮胶丸或黄体酮软胶囊等，也可选择排卵后肌注HCG，2000U，2-3天一次，共3-5次。对于黄体酮的给药途径，系统评价发现口服、肌注或者阴道给药的效果没有差异。妊娠早期注射HCG保胎，在临床上广泛应用，但HCG是否降低RSA患者流产风险仍有争议。

       2、多囊卵巢综合征及糖尿病：肥胖、胰岛素抵抗的患者通过改变生活方式在孕前减轻体重，口服达英-35、优思明、二甲双胍等可降低早期流产的发生。二甲双胍属B类药物，孕期服用可提高PCOS的活产率，降低流产率，减少妊娠期糖尿病、子痫前期和巨大儿的发生。服用方法：每次250-500mg，每日3次，进食时服用，连续治疗3-6个月后再次评价。

PCOS伴有糖尿病的RSA患者，孕前调节空腹血糖在5.6mmol/L以下，餐后血糖控制在7.8mmol/L以下，孕期改用胰岛素，并监测血糖、血压变化。

肥胖者维生素和微量元素缺乏比较普遍，如铁、叶酸、维生素B12等。要适当补充。

       3、甲减治疗：首选药物是左甲状腺素钠，用法宜从小剂量开始，开始口服25-100ug/d，维持量每天50-200ug/d。将TSH控制在0.1-2.5mU/L方可怀孕，TSH控制在0.1-1.5mU/L则更理想。妊娠期增加药物量20%-50%，治疗期间每3-4周检测甲状腺功能。根据TSH、FT4水平调节药物剂量。亚临床型甲减同时伴有TPOAb阳性，需甲状腺素治疗，用法同上，也可静脉注射免疫球蛋白、免疫抑制疗法（泼尼松）、阿司匹林和硒元素替代治疗等。

       4、甲亢治疗：妊娠期甲亢原则上不采取手术治疗，可选择抗甲状腺药物治疗：丙基硫氧嘧啶每天用量100-200mg，持续至分娩，每4-6周检测一次甲状腺功能。

       5、高泌乳素血症：常用药物为溴隐亭，每天2.5-10mg，分1-3次服用，为减少药物副作用，从小剂量开始，1.25mg/d，进食时服用，每3-7天递增1.25mg，直至需要的治疗剂量。副反应严重者可阴道后穹窿给药。检查PRL正常后，HPRL和微腺瘤患者可停药观察，或服药致妊娠3个月后停药。长期服溴隐亭对母亲及胎儿均无伤害。对已妊娠的垂体大腺瘤患者，妊娠后继续服药直至分娩。

       6、子宫内膜异位症：对于子宫内膜异位症引起的RSA患者，妊娠前可用内美通、米非司酮或长效GnRH-a等药物治疗3-6个周期，也可行腹腔镜手术分解盆腔粘连、切除异位病灶等治疗。

（四）、感染治疗：虽然没有研究发现任何一种病原体被确切的证明与RSA有关，但已证实生殖道感染原与偶发性流产具有相关性且容易治疗。因此，RSA妇女生殖道分泌物检查异常，应对夫妇双方进行积极治疗。

对可能导致流产的生殖道感染，根据病原体选择敏感抗生素足量足疗程治疗。如支原体、衣原体感染可选用多西环素或美满霉素100mg，每天2次，连服2周。弓形虫感染可选用乙酰螺旋霉素0.2g，每天3次，连服1-2周，孕期可以服用。

（五）、免疫治疗：

       1、自身免疫异常治疗：自身免疫型RSA主要是APA所致流产，治疗宜采用小剂量、疗程短、个体化免疫抑制和抗凝治疗。方案包括单独口服阿司匹林或合用泼尼松；单独使用低分子肝素或合用泼尼松；大剂量免疫球蛋白。对APA持续阳性或呈中、高水平，或（和）伴有血栓前状态者，孕前即开始用药，联合应用泼尼松（5mg/d）、阿司匹林（50mg/d）和低分子肝素（如达肝素5000-15000U/d）。用药疗程根据APA水平变化，频繁出现阳性或持续阳性者用药至妊娠结束；用药期间抗体水平转阴1-2个月可考虑停药。对无症状的APA阳性患者不宜进行抗凝治疗。

       2、抗磷脂综合征妊娠期治疗方案：既往无流产史，或妊娠前10周发生的流产，通常以小剂量阿司匹林治疗。既往有妊娠10周后流产史，在确认妊娠后，皮下注射低分子肝素5000U，每天2次，直至分娩前停药。既往有血栓史，在妊娠前就开始用低分子肝素治疗。产后治疗，由于产后3个月内发生血栓的风险极大，故产后应该继续抗凝治疗6-12周。

       3、甲状腺抗体异常治疗：自身免疫型甲状腺疾病是一种发生于特定器官系统的自身免疫性疾病，其妊娠早期甲状腺素的分泌量尚不能满足需要。治疗选用静脉注射免疫球蛋白，至少用药至10-12周，同时加用优甲乐（L-T4）、硒元素等。另据国外报道对ATA阳性的RSA患者，用泼尼松与阿司匹林治疗，妊娠成功率约为84.6%。

       4、同种免疫异常治疗：封闭抗体缺乏的同种免疫型RSA治疗方法主要有淋巴细胞免疫治疗（LIT）、免疫球蛋白被动免疫治疗和中医治疗；LIT是用丈夫或无关个体的淋巴细胞作为免疫原，通过皮内注射淋巴细胞，刺激机体产生免疫应答，诱导保护性抗体的产生，从而防止胚胎父系抗原被母体免疫系统识别和杀伤，使胚胎得到保护并生长发育。并且通过反复刺激患者的免疫系统，提高其免疫记忆有利于下次妊娠的成功。LIT在妊娠前及妊娠后进行。治疗前严格按照输血有关规定检查供血者及患者，供血者无异常方可供血。

       治疗方法：治疗前抽取供血者20-30ml全血，分离提取淋巴细胞，调至淋巴细胞浓度为（20-100）x106，将分离出来的淋巴细胞在患者的上臂皮内注射，注射3-6个点，每点注射0.1-0.2ml，间隔2-3周1次，每疗程4次。第1疗程完成后2周复查APLA。转阳性后尽早怀孕，怀孕后再注射1个疗程。APLA未转阳，重复免疫治疗1个疗程，直至APLA转阳。APLA转阳后未妊娠，可每2-3个月加强免疫治疗1次，巩固疗效。

       NK细胞大于12%是RSA与反复种植失败的危险因素，且NK细胞增多与APA密切相关。

       NK细胞数量升高和毒性增强的治疗宜选择静脉滴注免疫球蛋白（IVIG）被动治疗。IVIG含有多种抗异型抗体，可以降低Th1细胞因子的产生，减少外周血NK细胞数量，降低NK细胞毒性和抑制自身抗体产生，诱导外周血免疫细胞的Th2细胞因子的释放，维持TH1/Th2细胞因子的平衡，多种途径促进胚胎着床和早期妊娠维持，改善妊娠结局。

       免疫球蛋白治疗方案有孕前治疗和孕后治疗。孕前治疗是在每个促排卵周期月经第8天静脉滴注5%IVIG10-25g。孕后治疗是在确定为宫内早孕后首剂量静脉滴注5%IVIG25-30g，以后每2-3周20g，至妊娠22-24周。

       对流产次数大于2次，封闭抗体缺乏，NK细胞数量及毒性异常，APLA阴性未治疗或治疗后APLA未转阳再次妊娠者，母胎免疫识别紊乱型RSA，血栓前状态、胚胎反复着床失败者等，宜选择免疫球蛋白被动免疫治疗。

（六）、血栓前状态治疗：

       抗凝治疗是治疗血栓前状态的有效方法，主要选择抗凝剂阿司匹林和低分子肝素（LMWH）治疗，合并自身免疫抗体异常者，同时口服泼尼松。LMWH的应用分为预防量和治疗量2种。如果近期无血管栓塞表现或相关病史患者，使用预防量。否则使用治疗量。血栓前状态患者妊娠前服用阿司匹林，妊娠后停药，改用LMWH预防剂量；也可选择妊娠后阿司匹林与LMWH联合用药。用药时间从早孕开始，达肝素5000U/d下腹部皮下注射。治疗剂量每日为预防剂量的2倍。用药期间D二聚体、APTT和血小板计数每4-6周复查1次，D二聚体小于等于正常值或APTT延长1.5倍停药。如果胎儿生长发育良好，则凝血-纤溶指标项目恢复正常即可停药，但停药后必须4-6周复查，有异常时重新用药。

       接受预防剂量LMWH治疗的孕妇，一般在终止妊娠前24-72小时停药。

       临床发现对抗磷脂综合征孕妇LMWH联合免疫球蛋白可以获得较好的保胎效果。

 

六、总结

       自然流产发生的危险随着妊娠丢失次数的增加而增加，随妇女年龄增长而升高（≥35岁），男方的高龄也视为流产风险因素（>40岁）。

       RSA病因可以是单一因素，也可能是多因素。RSA的诊断是排除性诊断，按照RSA的病因全面检查，根据检查结果做出准确的诊断评估，选择恰当的治疗方案。

       早孕期偶发自然流产胚胎的染色体异常发生率为50%-60%。偶发的自然流产可以视为自然选择、自然淘汰的机制，但连续发生的流产，就必须给予足够的重视。高危染色体异常的男方建议供精人工授精；高危染色体异常的女方建议进行种植前遗传学诊断或赠卵IVF-ET或收养孩子。

       生化性或无胚胎性流产多见于染色体异常；与APA相关的流产多发生于10周之后，流产发生前已见到胎心；晚期流产胚胎组织新鲜或胎儿有生机是由解剖因素导致；晚期流产胚胎已停止发育，主要考虑血栓前状态、感染等。

       对于没有临床症状的子宫畸形患者，不需要特殊处理；对于有子宫畸形的RSA患者，在排除其他可能导致RSA的病因后，可施行子宫矫形术。

       宫颈环扎术是治疗子宫颈机能不全RSA最有效的方法。

       偶发性自然流产与感染有关，但无确切的证据证明任何一种病原体感染可以导致RSA。生殖道感染原与偶发性流产具有明显相关性并且容易治疗，因此，RSA妇女生殖道分泌物检查异常，应对夫妇双方进行积极治疗。

       自然流产≥2次和反复着床障碍是免疫因素检查的适应症。APLA缺乏是RSA的重要原因。APLA缺乏主要是选择孕前和孕后LIT治疗。

       APA治疗宜采用小剂量、短疗程、个体化免疫抑制和抗凝治疗，低剂量阿司匹林和LMWH治疗是APA的一线治疗药物。血栓形成与APA明显相关，抗凝治疗是公认的治疗血栓前状态的有效方法。

 

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