王子莲教授:双胎妊娠宫缩抑制药物的选择

作者:王子莲 单位:中山大学附属第一医院妇产科 来源:中国妇产科在线 编者:
2018-6-27 阅读

早产的诊断


1、早产临产:凡妊娠满28周不满37周,出现规律宫缩(指每20分钟4次或60分钟内8次),同时宫颈管进行性缩短(宫颈缩短≥80%),伴有宫口扩张;

2、先兆早产:凡妊娠满28周不满37周,出现规律宫缩(指每20分钟4次或60分钟内8次),宫颈尚未扩张,而经阴道超声测量宫颈管长度≤20mm。

 

早产治疗——宫缩抑制剂


应用宫缩抑制剂的目的是防止即刻早产,完成促胎肺成熟治疗,为转运孕妇到有早产儿抢救条件的医院分娩赢得时间。一般应用于延长孕周对母儿有益的先兆早产(规律宫缩, 阴道超声测量CL<20mm,动态监测CL有变化)或早产临产。临床上常用的抑制宫缩的药物主要有以下几种:1、阿托西班;2、β2肾上腺素受体激动剂;3、前列腺素合成酶抑制剂;4、钙通道阻滞剂;5、硫酸镁。其中前四种称为宫缩抑制剂,而硫酸镁不属于宫缩抑制剂。钙通道阻滞剂、β2肾上腺素受体激动剂、前列腺素合成酶抑制剂属于一线用药,催产素受体拮抗剂--阿托西班由于价格原因,属于二线用药。宫缩抑制剂建议持续应用48h(I级A),超过48小时的持续用药不能明显降低早产率,但明显增加药物不良反应,故不推荐48h后的持续宫缩抑制剂治疗。因2种或以上宫缩抑制剂联合应用可能增加不良反应的发生,应尽量避免联合应用。

 

钙通道阻滞剂——硝苯地平


硝苯地平的作用机制是抑制钙离子通过平滑肌细胞膜上的钙通道重吸收,抑制子宫平滑肌兴奋性收缩。能降低7天内发生早产的24%,孕34周前发生早产的17%,减少呼吸窘迫综合征37%,坏死性小肠炎79%,脑室周围出血41%。用法一般建议口服,剂量尚无一致看法,RCOG指南推荐起始剂量为20mg口服,然后每次10-20mg,每天3-4次,根据宫缩情况调整,可持续48h。服药中注意观察血压,以防止血压过低。

 

前列腺素抑制剂——吲哚美辛


吲哚美辛的作用机制为抑制环氧合酶,减少花生四烯酸转化成前列腺素,从而抑制子宫收缩,能明显降低48h与7d内发生的早产,也能降低妊娠37周内的早产,主要用于妊娠32周以前的早产,起始剂量为50--100mg,经阴道或直肠给药,也可口服,然后每6小时给25mg,可维持48h。在母体方面的副作用主要有恶心、胃酸反流、胃炎等。胎儿方面副作用为32周以后使用可能引起胎儿动脉导管提前关闭,减少胎儿肾血流量而使羊水减少。因此,妊娠32周以后用药,需要监测羊水量和胎儿动脉导管宽度。禁忌症为孕妇血小板功能不良、出血性疾病、肝功能不良、有对阿司匹林过敏的哮喘病史等。

 

β2肾上腺素受体激动剂——利托君


利托君的作用机制是与子宫平滑肌细胞膜上的β2肾上腺素能受体结合,升高c-AMP水平,抑制平滑肌收缩。可降低48小时内早产的37%,7d发生早产的33%,但不一定能降低新生儿呼吸窘迫综合征发病率和围产儿死亡率。利托君的起始剂量50-100ug/min静脉点滴,每10分钟可增加剂量50ug/min,至宫缩停止,最大剂量不超过350ug/min,共48h。使用过程中应密切观察孕妇心率和主诉,如心率超过120次/分,或诉心前区疼痛则应停止使用。利托君在母体方面的副作用主要有恶心、头痛、鼻塞、低血钾、心动过速、胸痛、气短、高血糖、水肿,偶有心肌缺血等;在胎儿及新生儿方面主要有心动过速、低血钾、低血糖、低血压、高胆红素、偶有脑室周围出血等。禁忌症为母亲心脏病、心律不齐、糖尿病控制不满意、甲状腺功能亢进者。

 

缩宫素受体拮抗剂——阿托西班


阿托西班的作用机制为选择性缩宫素受体拮抗剂,竞争性结合子宫平滑肌及蛻膜的缩宫素受体,使缩宫素兴奋子宫平滑肌的作用减弱。三阶段连续给药:第一阶段(一分钟):以初始计量静脉推注0.9ml:6.75mg溶液,一分钟内推完;第二阶段(3小时):高剂量,立刻静脉滴注稀释液,输注速度为24ml/h,相当于300ug/min,共3小时;第三阶段(16小时):低剂量,继续静脉滴注稀释液,输注速度为8ml/h,相当于100ug/min,共16小时。如有必要可维持低剂量滴注至48小时或重复使用。副作用轻微,无明显禁忌症,但价格较贵。

 

国妇产科医师协会2014年关于多胎妊娠的指南中提到,多胎妊娠延长孕周的措施有预防性宫颈环扎、住院、卧床休息、预防性应用宫缩抑制剂、预防性使用宫颈托等,但这些措施未被证实可以减少新生儿的并发症和死亡率。预防性使用宫缩抑制剂对多胎妊娠无效(没有降低早产风险或改善新生儿结局);对多胎早产可抑制宫缩,但增加肺水肿等母体并发症的风险。口服β2受体激动剂,没有减少双胎早产、低出生体重和新生儿死亡率,增加心脏负担,GDM风险增加,延长β2受体激动剂使用时间,增加母体心血管不良事件风险。因此,对于多胎妊娠,不建议预防性使用宫缩抑制剂。双胎妊娠出现先兆早产或早产临产,可以应用宫缩抑制剂,延长孕周,促胎肺成熟,主要为钙通道阻滞剂和吲哚美辛,为一线用药。由于双胎妊娠母体心脏负担过重,β2受体激动剂由于其心血管方面的副作用,不做为一线用药。由于硫酸镁对胎儿神经系统具有保护作用,可以减少存活婴儿脑瘫的风险及严重程度,32周以前的早产,在胎儿即将出生24-48小时内可使用硫酸镁。


我国于2016年发表了《双胎妊娠临床处理指南》也指出多个荟萃分析表明,无论单胎还是双胎,对孕<32周早产孕妇应用硫酸镁具有胎儿神经保护作用,可降低新生儿脑性瘫痪的发生率,关于硫酸镁的应用时机,具体应用剂量,需要根据患者的宫缩情况、治疗目的及母胎监测情况制定个体化方案。

 

早产的治疗——硫酸镁


目前硫酸镁在国内长期作为宫缩抑制剂使用,尤其在基层医院。临床观察,硫酸镁可以抑制宫缩,但往往不能连续使用。目前观点认为硫酸镁是一种胎儿中枢神经系统保护剂(I级A),能降低早产儿的脑瘫风险,减轻妊娠32周早产儿的脑瘫严重程度,但其用法尚未统一。ACOG推荐对产前子痫和子痫患者,<32周的早产应用硫酸镁,时间不超过48h;SOGC推荐孕32周前早产临产,宫口扩张后用药,负荷剂量4.0g静脉点滴,30分钟内滴完,然后以1g/h维持至分娩;我国指南推荐硫酸镁应用前及使用过程中应检测呼吸、膝反射、尿量(同妊娠期高血压疾病),24h总量不超过30g,禁忌症为肌无力、肾功能衰竭等。推荐妊娠32周前应用、时间不超过48小时,因长期应用硫酸镁可能引起胎儿股骨脱钙,造成新生儿骨折。

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