HBV妊娠


术语：
HBV感染—HBsAg阳性。
慢性HBV感染—HBsAg阳性持续6个月以上。
慢性HBV携带者 —血清HBsAg阳性，HBeAg阴性，ALT在正常范围。
慢性乙肝（CHB）—可以分为HBeAg阳性慢性乙型肝炎和HBeAg阴性慢性乙型肝炎。
HBeAg阳性慢性乙型肝炎—血清HBsAg阳性、HBeAg阳性、HBV DNA阳性，ALT持续或反复升高，或肝组织学检查有肝炎病变。
HBeAg阴性慢性乙型肝炎 —血清HBsAg阳性，HBeAg阴性，HBV DNA阳性，ALT持续或反复异常，或肝组织学检查有肝炎病变。


我国是乙肝大国，育龄妇女HBV感染率占8%，其中三分之一为慢乙肝患者。从1992年开始，我国规定对所有新生儿行免费的0、1、6方案的乙肝疫苗接种，1-4岁人群HBsAg携带率明显下降，15-29岁，恢复到较高的水平，说明其他途径的感染难以预防。现在，产科要做的就是降低1-4岁HBsAg感染率。


妊娠与乙肝的相互影响：由于妊娠的特殊状态，妊娠可使肝病加重，而HBV感染又增加孕妇胎膜早破、糖尿病等的风险。HBV感染母婴传播途径包括宫内感染、产时感染、产后感染。目前认为，产时感染为HBV感染的主要传播途径。HBV母婴传播即HBsAg阳性孕产妇将HBV传给子代，母婴传播是我国乙型肝炎最主要的传播途径，约30-50%HBV感染者来自母婴传播。我国约6%的育龄女性感染HBV，平均每年1500万新生儿中，仍有约50000新生儿感染HBV（在接种疫苗的前提下）。目前接种乙肝疫苗仍然是预防HBV感染最有效的措施。


关于乙肝疫苗：乙肝疫苗的有效成分是HBsAg，诱导人体主动产生抗—HBs而发挥作用。新生儿全程接种乙肝疫苗后抗—HBs阳性率高达95-100%，保护期可达22年以上。人体主动产生抗—HBs后，具有免疫记忆，即使抗—HBs转阴，再次接触HBV，机体也能在短时间内产生抗—HBs，因此，非高危人群无需加强接种乙型肝炎疫苗。我国卫生部于1992年将乙肝疫苗纳入计划免疫管理，要求自1992年1月1日起，对所有新生儿按0、1、6月程序（即出生24小时、出生后1和6月）接种3针乙肝疫苗，HBsAg阳性率下降。研究显示：HBIG加乙肝疫苗联合免疫可有效预防HBV母婴传播，失败率显著低于单用乙肝疫苗；7月龄时，机体对乙肝疫苗的应答反映最强，抗—HBs滴度最高。2015年慢性型肝炎诊治指南建议：HBsAg阳性母亲的新生儿应用HBIG和乙肝疫苗联合免疫；2015年中国卫计委关于预防艾滋病、梅毒、乙肝母婴传播工作实施方案指出，HBV母婴传播主要发生在分娩时，一般通过HBIG和乙肝疫苗的被动和主动免疫来预防；2012年欧洲肝病研究学会年会（EASL）关于慢性乙型肝炎病毒感染的管理中指出，对乙肝感染的孕产妇所生儿童，按要求及时注射HBIG，按照国家免疫程序接种乙肝疫苗。2015年中国指南：足月HBsAg阴性孕妇生产新生儿，按0、1、6方案接种10ug乙肝疫苗，接种后不必随访；足月HBsAg阳性孕妇生产新生儿，乙肝免疫球蛋白100ug+0、1、6方案接种10ug乙肝疫苗，7-12个月追踪；早产HBsAg阴性孕妇生产新生儿，体重<2000g，身体状况不好时，先处理相关疾病，恢复后注射乙肝疫苗，如新生儿生理状况好，当体重>2000g接种第一针疫苗，1-2个月后按0、1、6三针方案接种；早产HBsAg阳性孕妇生产新生儿，立刻注射乙肝免疫球蛋白，间隔3-4周后需再注射一次，且按0、3-4周、2-3月、6-7月方案接种乙肝疫苗。


即使接受HBIG和乙肝疫苗联合免疫，仍有5-15%的婴儿将发展为慢性HBV感染。一项回顾性研究，纳入869例HBsAg阳性母亲分娩的婴儿，出生后均接受HBIG和乙肝疫苗联合免疫，分析免疫预防失败的危险因素，结果发现接受主动联合被动免疫（HBIG和疫苗）的婴儿（母亲HBsAg阳性），病毒载量越高，免疫失败风险越高。一项多因素回归分析，共纳入1360例HBsAg阳性母亲分娩的新生儿，所有新生儿均接受HBIG和乙肝疫苗联合免疫，随访1年，分析HBV母婴传播预防失败的危险因素。结果显示：联合免疫能阻断90%的产时感染，仍有10%的婴儿阻断失败，失败的主要原因是宫内感染，而发生宫内感染的婴儿目前尚无补救措施，宫内感染难解困惑。一项纳入1355例携带HBsAg孕妇（第一次产检时抽取孕妇静脉血样，测定血清HBV DNA水平和HBV血清学指标）对分娩1350例新生儿，根据标准免疫方案，于出生后6小时内肌肉注射HBIG，随后在第1天、30天、6个月接种10ug的重组乙肝疫苗，所有新生儿随访1年，检测HBV相关参数，评估阻断HBV母婴传播失败相关因素，12月龄HBsAg阳性和/或HBV DNA阳性被认为HBV垂直传播阳性，即免疫失败，结果显示：相同HBV DNA水平，母亲HBeAg阳性HBV母婴传播发生率更高。一项在2007年4月-2011年3月开展的前瞻性研究，纳入303对母婴（其中母亲HBsAg阳性），采用PCR实时分析母亲病毒载量，儿童HBsAg检测手段分别在4-8个月和/或1-3岁进行HBsAg检测，旨在分析HBV感染母婴传播的风险因素。结果显示：母亲（HBsAg阳性）病毒载量与发生母婴风险显著相关，母亲病毒载量越高，儿童感染HBV风险越大。


我院近几年乙肝母婴阻断流程：初次产检的孕妇，一定要检查乙肝五项，HBsAg阴性，执行普通的产检流程。HBsAg阳性，要全面评估肝脏的情况（肝功能情况，超声检查排除其它肝脏疾病），联合感染科和/或消化内科：如病毒载量高和/或肝功能不良，可以进行抗病毒治疗，孕期定期监测HBV DNA及肝功能，分娩以后继续治疗。如没有肝脏的变化，妊娠24周监测HBV DNA病毒载量，如为低载量，继续监测肝功能和病毒载量，直至分娩后进行联合免疫；如果为高载量，启动抗病毒治疗，抗病毒治疗主要有替咪夫定、替诺福韦，分娩后3个月停药。婴儿一定要强调联合免疫以及停药后的母乳喂养，且转给儿科感染专业追踪，7个月之后随访乙肝五项，阳性，证明免疫失败；抗体阴性，重复0、1、6方案，之后监测乙肝五项。表面抗体阳性，浓度达到要求，说明免疫成功，如抗体阳性，浓度小于100ug，表示弱应答，2岁以后加强免疫。我们武汉同济医院的经验是：产科筛查、多科合作（感染科/消化内科、新生儿科、儿科感染专科）、共同管理，为“乙肝母婴零传播”积累经验。


妊娠期慢性HBV感染者随访：慢性HBV感染者妊娠后必须定期复查肝功能，尤其在妊娠中晚期，若ALT正常，每1-2个月复查一次，若ALT升高但未行抗病毒治疗，2周复查一次，若ALT升高并正在抗病毒治疗，4周复查一次，同时注意加查总胆红素和凝血酶原活动度，以评估肝脏损伤程度。


感染HBV的妊娠妇女，抗病毒治疗选择：

妊娠早期，慢性HBV感染女性抗病毒治疗方案——已接受抗病毒治疗（干扰素-a）意外妊娠，建议终止妊娠。应用口服抗核苷类药物（NAs）药物治疗，如为B级药物（ 替比夫定LdT或富马酸替诺福韦酯TDF）或 拉米夫定LAM，在充分沟通、权衡利弊的情况下，可继续治疗，继续妊娠；应用妊娠C级药物恩替卡韦ETV或阿德福韦酯 ADV，在充分沟通，权衡利弊的情况下，需换用LdT或TDF继续治疗，可继续妊娠。研究50例足月分娩的母亲，43例分娩时HBV DNA<500拷贝/ml，服用LdT后，HBV DNA快速抑制，ALT快速复常，LdT治疗期间，ALT维持正常，无一例肝病进展，结论：LdT不增加妊娠期或围产期母亲的并发症和不良事件，不影响受精和胚胎的生长和发育，且不增加婴儿先天畸形的发生率。长期随访结果有待于多中心大样本的研究。


妊娠中/晚期慢性HBV感染女性抗病毒治疗方案：妊娠中/晚期，肝脏病变较重的CHB女性，与患者充分沟通并权衡利弊后，可应用LdT或TDF进行治疗。中国研究数据-Meta分析：妊娠中/晚期时候LdT，可获得良好的病毒学/生化学/血清学应答结果，妊娠晚期采用LdT可显著降低HBV DNA水平，LdT抗病毒治疗组分娩前及产后7月HBV DNA水平明显低于对照组。


2015年中国慢性乙型肝炎防治指南：HBV DNA>2×106IU/ml，从妊娠24-28周开始，药物为妊娠B级或LAM（A1）；2015年亚太肝脏研究协会年会（APASL）指南：HBV DNA>6-7log10IU/ml，从妊娠28-32周开始，药物为妊娠B级（B2）；2012欧洲肝病研究学会年会（EASL）指南：HBV DNA>6-7log10IU/ml，从妊娠晚期开始，药物为妊娠B级或LAM（B1）；2015年美国肝脏病研究协会（AASLD）指南：HBV DNA>2×105IU/ml，从妊娠28-32周开始，药物为妊娠B级或LAM。


妊娠期HBV感染女性使用抗病毒药物治疗发生耐药后处理建议：妊娠期间使用LAM、LdT等发生耐药，应继续治疗，不可随意停药。ALT正常，仅HBV DNA反弹，继续使用原有药物治疗或换其他妊娠期B级药物（如TDF）； ALT及HBV DNA均反弹，立即换用其他妊娠期B级药物（如TDF）进行治疗，必要时加用保肝药物。


我国育龄期CHB患者人口众多，HBV感染对妊娠危害严重，有生育要求的CHB患者，若有治疗适应证，应尽量在孕前应用干扰素或者NAs治疗，以期在孕前6个月完成治疗。抗病毒治疗过程中意外妊娠的，应用干扰素治疗建议终止妊娠，应用口服NAs药物，应用/替换用妊娠B类药物。妊娠期间乙型肝炎发作患者，ALT轻度升高可密切观察，肝脏病变较重者，可以使用替比夫定或替诺福韦抗病毒治疗。高病毒载量孕妇的母婴阻断，妊娠中后期HBV DNA>2×106IU/ml，可于妊娠第24-28周开始给予抗病毒治疗，如妊娠B类药物。建议于产后1-3个月停药，停药后可以母乳喂养。


声明：本文为妇产科在线独家发布，如需转载，请注明来源！