向阳教授谈：低危妊娠滋养细胞肿瘤治疗及耐药相关因素

【专家简介】

    向阳，北京协和医院妇产科副主任、教授、博士研究生导师。主要致力于妇科肿瘤与妇产科遗传的临床及实验研究，并相继获得多项国家自然科学基金，国家十五公关项目、国家教委，卫生部及医科院科研基金资助，并取得了显著成绩。近20年来，在国内外学术刊物共发表论文300余篇，其中SCI论文50余篇。主编及参与编写医学著作数十部。并已出版医学科普书籍“妇科肿瘤210个怎么办”、“携手更年期”、“探秘女性肿瘤”以及“协和名医谈妇科肿瘤”。担任国际滋养细胞肿瘤学会执行主席， 中华医学会妇产科学分会委员，中华医学会妇科肿瘤分会常务委员，中国抗癌协会妇科肿瘤专业委员会常务委员，北京医学会妇科肿瘤分会主任委员，北京医学会妇产科分会副主任委员，北京医师协会妇产科分会副会长，《中国实用妇科与产科杂志》及《中国妇产科临床杂志》副主编，《中国医学论坛报》妇科肿瘤特约主任编委，《中华妇产科杂志》、《现代妇产科进展》、《实用妇产科杂志》等杂志常务编委或编委。

    自发现有放化疗药物之后，妊娠滋养细胞肿瘤（GTN）的治愈率可达到90%以上，成为了人类最早得以治愈的实体瘤之一。低危GTN的5年总生存率则几乎接近100%。但低危GTN患者的化疗现状与及其耐药发生仍存在一些值得探讨的问题。

    宋氏滋养细胞肿瘤临床分期：I期：病变限于子宫；II期：病变超出子宫但局限于生殖器官，IIa：转移至宫旁组织或附件，IIb：转移至阴道；III期：病变转移至肺伴或不伴有生殖道转移，IIIa：转移瘤直径小于3厘米或片状阴影，不超过一侧肺之半，IIIb：肺转移灶超过上述范围；IV期：病变转移至脑肝肠肾等其他器官。

    FIGO滋养细胞肿瘤解剖分期（2000）：I期：病变局限于子宫；II期：病变超过子宫但局限于生殖器官；III期：病变转移至肺伴或不伴有生殖道转移；IV期：病变转移至脑肝肠肾等其他器官。

    FIGO（2000年）GTN预后评分标准

≤6分为低危，＞6分为高危。肺内大于3cm的肿瘤计数或肺内转移瘤计数以胸片所见计算。FIGO预后评分系统（2000）的特点：解剖学分期和预后评分相结合；放弃了血型；肝转移和脑转移具有同等地位；简化了分层，取消了中危组，≤6分为低危，＞6分为高危。

低危与高危滋养细胞肿瘤，I期通常为低危患者，IV期通常为高危患者，包括组织学诊断的绒癌或非葡萄胎后GTN。高危和低危的判别主要应用于II期和III期患者，主要影响参数如下：肿瘤负荷：hCG水平、转移灶大小、数目等，转移部位，程度，先前化疗史。

低危GTN定义：根据2000年FIGO分期及预后评分系统，≤6分为低危GTN。此评分系统主要针对解剖学分期为II-III期患者。在临床上，绝大多数I期患者为低危GTN，而IV期患者为高危GTN。各国家诊治中心根据自己的诊疗经验调整纳入标准。

低危滋养细胞肿瘤的治疗

    低危GTN治疗方案的选择主要取决于病人有无子宫外转移灶和保留生育功能的要求。常用的一线单一化疗药物有MTX、Act-D和5-Fu。FIGO停药指证：HCG正常后至少巩固化疗1疗程；对HCG下降缓慢或病变广泛者，HCG正常后可给予巩固化疗2-3个疗程；不再考虑影响学结果。

低危GTN的化疗现状：首选单药化疗，甲氨蝶呤（MTX），放线菌素D（Act-D），氟尿嘧啶/氟尿苷（5-Fu/Fudr）。

    MTX8天方案，MTX+CF:MTX 1mg/(kg-d)肌内注射,第1、3、5、7日；CF0.4mg/(kg-d)肌内注射，第2、4、6、8日，疗程间隔2周。或MTX 0.4mg/(kg-d)肌内注射,连续5日,疗程间隔2周。或MTX30- 50mg/m2肌内注射,疗程间隔一周。

    Act-D ：1.25 mg/m2静脉注射,疗程间隔2周。或Act-D 10～12ug(kg·d)或0.5mg静脉滴注,连续5日,疗程间隔2周。

    5-Fu／Fudr：24-26mg/kg静脉滴注，连续8天，疗程间隔2周。

    甲氨蝶呤单药方案：英国报道554例应用MTX8天给药方案的低危GTN患者，总完全缓解率为57%。按FIGO评分分层后完全缓解率分别为0-1分，75%；3-5分，50%；6分，31%。美国报道358例应用MTX5天给药方案的低危GTN患者，完全缓解率为81%。国内吕卫国等总结了37例应用MTX5天方案的低危GTN患者，34例获得完全缓解，缓解率为91.9%。综合其他文献报道，MTX单药方案治疗低危GTN的完全缓解率为60-90%，毒副反应的发生率无明显差异。

    放线菌素Ｄ单药方案：Act-D是另外一种常用的治疗低危妊娠滋养细胞肿瘤的药物，它同样可以获得和甲氨蝶呤相当甚至更高的完全缓解率，但Act-D需静脉给药，一旦外渗可造成局部软组织损伤甚至坏死等后果。近年一些RCT临床研究均显示出了较高的完全缓解率70-90%，且未发生严重不良反应。北京协和医院报道应用Act-D单次给药方案治疗低危GTN患者，完全缓解率78.5%，严重毒副反应发生率1.7%，平均随访6.2个月后1例复发。

    5-Fu/Fudr单药方案：5-Fu/Fudr是国内滋养细胞肿瘤诊疗规范推荐的化疗药物，在低危单药和高危联合治疗方面均有重要应用。氟尿嘧啶脱氧核苷（FUDR）是5-Fu的衍生物，具有更高的药物活性。复杂的给药方式及胃肠道反应限制了其临床应用。

    放线菌素ＤVS甲氨蝶呤：关于放线菌素Ｄ单次给药方案和甲氨蝶呤周疗方案的疗效比较的RCT：完全缓解率P<0.05，90%VS48%，89%VS50%，70%VS53%。毒副反应：未见严重病例出现，各组间差异无统计学意义。2012年Alazzam等对低危GTN单药化疗疗效进行了系统综述，共纳入5篇RCT：Act-D疗效优于MTX，513例病人，RR 0.64 95%，CT 0.54-0.76，各治疗组的毒副作用无显著性差异。Agha janian在一篇评论文章中表达了不同的观点。MTX周疗方案被认为是MTX方案中疗效相对较差的，用此方案和Act-D单药方案比较可能降低结论的可信度。Act-D的长期安全性和对生育功能的影响仍待进一步研究。低危GTN首选放线菌素D，还是甲氨蝶呤？根据现有的证据，放线菌素D优于甲氨蝶呤。关于Act-D单次给药和MTX5天或8天给药方案疗效比较的RCT正在招募病人。

初次单药耐药后药物选择及耐药相关因素

    一线化疗耐药的低危GTN患者，改用另一种单药化疗或还是直接联合化疗，应如何选择？发生耐药的相关因素有哪些？

    初次单药耐药后的药物选择：ESMO的临床实践指南：耐药时血β-hCG＞300IU/L，选择联合化疗，否则选择另一种单药化疗，最终均可获得100%的临床治愈率。Lurain等总结了MTX治疗失败的低危GTN64例，均接受Act-D单药方案，完全缓解率为75%。FIGO评分≥4，诊断为绒毛膜癌为单药失败的危险因素。

耐药相关因素分析

    英国Sheffield滋养细胞疾病中心：FIGO评分为6分的一线单药耐药率为81%，小于6分则为34%。β-hCG＞105IU/L的一线单药耐药率为84%，反之为34%（289例）。FIGO评分系统的低危患者的一线化疗耐药率高于Charing Cross系统（WHO）（632例）。建议：FIGO评分系统的低高危分界由6分改为5分，或者β-hCG＞105IU/L的权重分值由4分改为6分。

    英国Charing Cross医院：治疗前β-hCG＞105IU/L作为独立危险因素（耐药率达70%）。37例β-hCG＞105IU/L的患者中存在3例β-hCG＞4*105IU/L，一线单药化疗均未获得完全缓解。建议：治疗前β-hCG＞105IU/L且＜4*105IU/L者，可给予单药或联合化疗；治疗前β-hCG＞4*105IU/L者，应直接联合化疗。

    美国西北大学滋养细胞疾病中心（358例）：FIGO评分≥4分，临床病理诊断为绒毛膜癌，治疗前β-hCG水平较高（hCG＞100,000miu/ml），存在远处转移病灶，这些都是发生耐药的危险因素。

    2012年Alazzam等对低危GTN化疗疗效的系统综述（513例）：非葡萄胎妊娠，绒毛膜癌，治疗前β-hCG水平较高，FIGO评分5-6分等是耐药高危因素。

    Chal ouhi等报道了142例接受一线化疗方案的低危GTN患者，患者年龄较大（＞40岁），治疗前β-hCG较高，FIGO评分≥4分是发生耐药的高危因素。

    总结：对低危GTN患者应充分结合指南规范和临床经验的基础上治疗个体化，一线单药可选择MTX、Act-D或5-Fu，目前证据更倾向于Act-D。对于存在以下情况者，直接应用联合化疗更为合适：治疗前β-hCG＞105IU/L；临床病理诊断为绒毛膜癌；年龄＞40岁；FIGO评分≥5分。