2018年6月1日-6月5日，第54届美国临床肿瘤学会（ASCO?）年会在美国芝加哥召开。我们有幸邀请沈阳肿瘤医院王丹波教授就2018年卵巢癌PARPi的研究做介绍和展望。


一、 PARPi维持治疗III期数据亚组结果汇报


目前3个PARPi III期研究数据（SOLO2、NOVA和ARIEL3）的汇总见下表。基于目前PARPi已报道的数据维持治疗对于铂敏感复发上皮性卵巢癌患者都有获益，即使没有BRCA突变患者，也有获益。BRCA检测对于评估卵巢癌患者的疾病预后及患者家属的肿瘤风险有价值，推荐上皮性卵巢癌患者在确诊时进行BRCA检测。


今年ASCO汇报了ARIEL3亚组分析结果，按入组时是否伴巨块型残余肿瘤（>2cm）进行亚组分析，在3个队列中评估PFS：BRCA突变，同源重组缺陷（HRD）（BRCA突变或BRCA野生型/杂合性缺失），PFS数据见下表，提示3个队列中，无论是否有巨块型残余肿瘤，Rucaparib均较安慰剂延长PFS， BRCA突变组，PFS延长效果最优。



二、NOVA、 SOLO2、 ARIEL3 三项PARPi维持治疗临床研究中报道的AE


2017年的ASCO报道的一项回顾性研究分析发现卵巢癌既往化疗与骨髓增生异常综合征(MDS) 和急性髓性白血病 (AML)风险增加有关，根据NOVA、 SOLO2、 ARIEL3研究中报道的数据，3个PARPi在铂敏感复发卵巢癌患者维持治疗中均报道发生了MDS/AML，但和既往铂类治疗线数的因果关系未确定。本次ASCO报道了SOLO2中胚系BRCAm铂敏感复发卵巢癌患者，接受olaparib维持治疗MDS/AML的发生率的分析结果。结果：Olaparib组 vs. 安慰剂组MDS/AML发生率相似（2.1% vs. 4%），两组MDS/AML发生率似乎随着铂化疗疗程增加而增加（见下图），且这个趋势和年龄无关。提示Olaparib未增加MDS/AML发生风险，但MDS/AML发生与既往铂类治疗线数成正相关。



三、卵巢癌PARPi一线维持治疗研究进展


NOVA、 SOLO2、 ARIEL3 3项3期研究均证实，PARPi作为卵巢癌维持治疗可以显著延长铂敏感复发患者的疾病复发时间，其中BRCAm患者获益最显著PFS延长>12个月。基于PARPi维持治疗在复发患者显著获益，能否将维持治疗提前到一线是临床关注的问题。


Olaparib正在进行的一项III期研究PAOLA-1，用于评估Olaparib与贝伐单抗联合在晚期高级别卵巢癌一线治疗后维持治疗的疗效，主要研究终点是PFS，研究设计如下，预计入组636例患者，目前正在入组中，NCT02477644：



今年ASCO报道了Niraparib一线维持治疗的研究设计，和PAOLA-1研究类似，但是一项单臂Ⅱ期研究（OVARIO）：Nirapari联合贝伐单抗用于晚期卵巢癌一线治疗后维持治疗的疗效观察研究，研究设计如下，预计入组90例患者。



四、铂耐药卵巢癌PARPi联合治疗研究进展


卵巢癌的复发分为铂敏感和铂耐药，对于铂耐药复发的患者，临床上会选择不含铂的单药治疗，如紫杉醇周疗，吉西他滨，拓扑替康和VP16等。但此类单药化疗的疗效不理想，缓解率仅20%左右，铂耐药复发患者的治疗是临床上的难点。以DNA损伤修复异常为基础的研究为BRCAwt和铂耐药卵巢癌患者的治疗带来希望。i.抗血管生成药物可导致肿瘤细胞DNA损伤修复反应的异常，抗血管生成药物联合PARPi可能增强PARPi在BRCAwt/铂耐药患者的疗效(2017 ESMO 989TiP)；ii.PARPi和抗血管生成药物可导致肿瘤新抗原形成，抗血管生成药物/PARPi联合PD-L1单抗可能增强PD-L单抗的疗效(2017 ESMO 942PD)；iii.针对不同DNA损伤修复机制的药物联合可能有协同作用，增强抗肿瘤活性(Hamilton EF, et al. 2016 ASCO abstract);iv.细胞周期检查点抑制剂导致DNA损伤修复的异常，可增强PARPi对铂耐药患者的疗效(J-m Lee et al. 2016 ESMO abstract)


本次ASCO报道了一项多中心单臂Ⅱ期研究设计（GEICO-1601ROLANDO）: 评价Olaparib联合脂质体阿霉素治疗铂耐药复发卵巢癌，输卵管癌和原发性腹膜癌的疗效和安全性，研究设计如下，预计入组32例患者，已于2017年12月启动，NCT03161132。



2016年ASCO大会上报道了一项多中心研究：Olaparib联合靶向药物VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂cediranib，提示在铂敏感复发性卵巢癌中，联合的PFS可达17.7 vs 单用olaparib组的9个月，具有显著统计学差异。然而Olaparib联合cediranib在铂耐药复发患者中的作用尚未被证实， 同时对于预测疗效的标志物知之甚少。本次ASCO报道的是一项Ⅱ期临床研究，以评估铂耐药复发患者中Olaparib联合cediranib的疗效，并寻找预测反应的标志物（NCT02345265）.研究设计如下，共纳入来自11个中心的患者，分为2个队列（铂敏感和铂耐药），结果：70例接受了治疗（35例铂敏感和35例铂耐药），铂敏感ORR为77%，铂耐药ORR为20%，有缓解的患者既包括BRCA突变患者，也包括BRCA野生型患者，详见下表。表明Olaparib联合cediranib在铂敏感和铂耐药患者中均能表现出临床作用，且野生型患者也能获益。





基于PARPi已报到的数据及2018年ASCO报道的数据，目前PARPi在铂敏感复发卵巢癌的疗效及安全性已得到多项III期研究的证实，NCCN指南目前已推荐olaparib用于化疗后CR/PR卵巢癌的维持治疗；关于PARPi在一线化疗后卵巢癌的维持治疗，期待2018年ESMO的数据的报道；对于铂耐药卵巢癌的治疗目前仍缺乏有效的治疗措施，也有待进一步的研究。


基于PARPi已报到的数据及2018年ASCO报道的数据，目前PARPi在铂敏感复发卵巢癌的疗效及安全性已得到多项III期研究的证实，NCCN指南目前已推荐olaparib用于化疗后CR/PR卵巢癌的维持治疗；关于PARPi在一线化疗后卵巢癌的维持治疗，期待2018年ESMO的数据的报道；对于铂耐药卵巢癌的治疗目前仍缺乏有效的治疗措施，也有待进一步的研究。


王丹波，二级教授，博士导师。辽宁省肿瘤研究所所长，辽宁省肿瘤医院副院长，享受国务院政府特殊津贴，国家卫计委突出贡献中青年专家，辽宁名医。获省市科技奖5项；承担国家自然科学基金4项、国家重点研发自家子课题1项及其他省部级课题6项，发表论文近100篇，包括SCI收录论文25篇。在妇科恶性肿瘤等疑难手术及阴式微创手术具有技术优势。

主要学术任职：

中华医学会妇科肿瘤学分会委员

中国抗肿瘤协会妇科肿瘤委员会常委

中国医师协会妇产科分会委员

辽宁省医学会妇产科分会主委

沈阳医学会妇产科分会主委

中国实用妇科与产科杂志副主编