宫颈癌筛查

在我国,宫颈癌是仅次于乳腺癌居发病率第2位的妇科恶性肿瘤,是最常见的女性生殖道恶性肿瘤,发病率、死亡率高,且近年来呈年轻化趋势,严重威胁女性生命健康。今天,我国的妇科肿瘤诊治专家、山东大学齐鲁医院的张师前教授做客妇产科在线专家访谈栏目,为大家传授规范宫颈癌筛查经验,传递宫颈癌筛查前沿、进展。

   


1.近年来,不论从国家层面还是社会力度,都体现出对宫颈癌防治的高度重视。张教授在推进我国宫颈癌防治方面,做了大量的工作,发挥了巨大的能量。目前,我国的宫颈癌发病及管理现状如何呢?


张教授:从总体发病趋势来看,在我国妇科三大恶性肿瘤中,宫颈癌的发病趋势依然十分严峻。近年来,临床观察和我国大规模的流行病学研究发现,宫颈癌依然呈发病增高的趋势,以45~50岁的高危期女性最为常见。尽管我国已引进了HPV疫苗,临床上宫颈癌的患者诊治形势依然非常严峻,对临床医生来说,宫颈癌的治疗是当前相当重要的问题,临床医生更加关注宫颈癌的筛查。在宫颈癌的防治过程中,既有机遇又有挑战,更多的是挑战。


2.从您刚才的介绍中,我们不难发现,我国乃至全球范围内,宫颈癌发病和防治形势依然严峻。但我们也都知道,自HPV作为宫颈癌致病原因得到肯定后,尤其是HPV疫苗应用临床后,宫颈癌成为拥有最全预防体系的癌症。那么,是不是注射“HPV疫苗”后便一劳永逸?二级预防中HPV检测的宫颈癌防治地位在未来一段时间内是怎样的?


张教授:这是一个非常值得关注的问题,与百白破等终身性疫苗不同,HPV疫苗是蛋白疫苗,应用于人体的防御系统可预防大部分宫颈癌的发生,但至今为止尚未明确其有效的防护时间,且不同HPV疫苗所覆盖的HPV的亚型也有所不同,因此,即使接种了HPV疫苗,也并非100%覆盖女性生殖道感染的所有HPV亚型,并非一劳永逸,一定要警惕宫颈病变悄然存在的可能性,不能忽视对宫颈病变的筛查。HPV疫苗仅能阻断70%~90%宫颈病变的发展,故仍然需要重视宫颈癌的筛查,即TCT检查和HPV检测。


3.临床发现,对于宫颈病变HSIL,以L1作为靶点的HPV检测产品,存在一定的HPV假阴性或漏诊风险。目前是否有更好的方法来弥补或降低这类情况的发生?


张教授:一直以来,HPV检测产品通常采取杂交、PCR等方法,以L1蛋白为靶点,经过长期的临床观察发现,一部分宫颈病变或宫颈癌的患者仍然表现为HPV阴性,因此以L1蛋白为靶点作为唯一筛查手段时,会出现HPV假阴性,将本应受到关注的部分人群漏诊。目前的检测方法中,以L1蛋白作为HPV检测靶点应用得最多,绝大多数产品均应用这个靶点。但当HPV基因在宿主细胞中以整合状态存在时,会出现L1蛋白丢失,从而导致以该蛋白为靶点的检测技术无法捕捉L1蛋白,呈现阴性。因此,HPV E6/E7 DNA开始受到关注。因为HPV E6/E7 DNA不论是游离状态还是整合细胞,不论疾病发生发展到什么程度,均不会丢失,在HPV导致的宫颈癌的整个发展过程中均可捕捉到HPV E6/E7 DNA的踪迹,检测到其存在,也就弥补了因L1蛋白丢失所造成的HPV漏检,为被L1蛋白作为靶点所漏检的患者带来机会,这是HPV E6/E7 DNA作为靶点的最大优点,可以弥补L1蛋白作为靶点而漏诊的不足。


4.宫颈锥切是治疗宫颈病变和早期宫颈癌的一项常用的重要手段。张教授,对于宫颈锥切术后的患者,如何进行后期随访?这部分人群的宫颈癌筛查策略是怎样的?


张教授:行冷刀锥切、LEEP切除或激光切除后患者的预后,是患者和临床医生非常关注的问题。2007年,学术界普遍认为,行冷刀锥切或LEEP后的患者,预后和转归与切缘相关,切缘阳性者复发的概率高。但经过十年的观察和大量的临床数据分析,同时在2017年的权威杂志发表的荟萃分析认为,锥切时切缘阳性和HPV持续感染是转归的重要因素,但HPV阳性比切缘阳性更为重要。对于锥切或LEEP之后的患者,随访时不仅应重视手术切缘的状态,而更应观察HPV的变化情况。当HPV阳性且切缘阳性时,复发率非常高;当切缘阳性,随访过程中HPV转阴,复发率最低。这说明对于LEEP或冷刀锥切的患者,随访过程中更应该加强对HPV检测的重视程度,而不仅是对残端切缘和细胞学的重视。希望临床医生更重视LEEP或冷刀锥切术后患者的HPV持续感染情况,因为相较于残端切缘阳性,HPV的持续感染更为重要。


5.随着临床技术水平的不断发展和提高,孕期发现HPV感染,也不在少数,不论是早孕期还是中晚孕期,每每发现都会给孕妇带来很大的精神负担,临床处理更是存在许多困惑。那么,孕期发现HPV感染,我们应该如何客观且科学对待呢?请张教授分享下您在这方面的临床处理经验。


张教授:孕期HPV感染不仅使孕妇恐惧,甚至使整个家庭陷入恐惧之中。若仅为孕期HPV检测阳性,但细胞学正常,可放心完成妊娠,产后继续随访。若检测出HPV阳性,且细胞学也异常,应行阴道镜检查。即使阴道镜检查出高度的上皮内瘤变,如CIN Ⅱ以上,也并非马上给予处理,孕期只处理孕期宫颈癌,而不处理孕期宫颈上皮内瘤变。孕期HPV阳性,应行细胞学检查或阴道镜检查,排除宫颈癌可放心怀孕,但若同时伴有宫颈上皮内瘤变,应在妊娠过程中每三个月检测一次病变的进展程度。因此,应正确理解孕期HPV感染问题,分层处理,而并非“一刀切”。孕期HPV感染合并宫颈上皮内瘤变应重视,孕期HPV感染并同时发现了孕期宫颈癌应及时治疗。


6.张教授,您拥有丰富的临床经验,在您看来宫颈癌HPV检测或将朝哪个方向发展?HPV E6/E7 DNA分型检测是否将成为新趋势?


张教授:无论是美国阴道镜检查与子宫颈病理学会(ASCCP)还是中国优生科学协会阴道镜和宫颈病理学分会(CSCCP)都一直致力于推动女性宫颈病变防治问题,即HPV的问题。我们关注HPV的目的是找到HPV相关宫颈病变并进行治疗。按照FDA、WHO及ASCCP的推荐,与HPV密切相关的宫颈病变以单一的HPV作为筛查的手段。但我国情况与西方国家情况有所不同,国内医疗水平参差不齐,细胞学病理检查医生水平差异较大,仅依靠单一细胞学检查来筛查宫颈癌及癌前病变仍存在很大难度,故需要标准性指标,更应重视对HPV检测的理解和认识。HPV检测需要解决灵敏度、特异度的问题进而起到对预后的判定和指导作用。做好这两项技术才是相对完整的检测方法。传统的以L1蛋白基因为靶点的检测方法,L1蛋白易丢失,从而产生小部分假阴性,而HPV E6/E7 DNA作为靶点弥补了以L1蛋白作为靶点的筛查技术的不足。HPV E6/E7 DNA检测作为新上市产品,面临巨大的机会,同时也有很多工作要做、很长的路要走。希望相关的研发人员、科技工作者及公司可以集集体力量和智慧,进一步改良中国的HPV检测技术和方法,这是临床医生的愿景,更是广大女性的福音。


在张教授采访结束之后,妇产科在线也采访了宁波海尔施基因科技有限公司的产品研发负责人,对HPV E6/E7 DNA检测作了更改详细的了解。


1.贵公司的HPV E6/E7 DNA 分型检测技术同时获得了美国和中国的发明专利,这个双重认证足以体现该技术的高含金量。请问,贵公司是基于什么背景进行此靶点的研发和上市的?


产品的研发开始于2011年,在做了大量文献调研、国际国内学术会议走访并研究当时世面上几乎所有的HPV检测产品的基础上,发现当时95%以上的HPV检测产品都是以L1基因作为检测靶点,而大量文献表明L1基因在HPV基因组整合到人基因组过程中有丢失的可能,特别是针对高级别病变人群,L1基因丢失的可能性更大。所以,以L1基因作为靶点的检测试剂对HPV感染有漏检的可能,会造成假阴性结果,而E6/E7基因不管是病毒游离状态还是整合状态都存在。公司基于精准筛查的理念,以HPV E6/E7 DNA作为靶点,为临床妇科医生提供精准筛查。利用一代测序平台及公司自主开发的专利技术,经过6年多的研究工作,实现了25种HPV型别,包括18种中高危型、7种低危型的E6/E7 DNA全分型检测。产品于2017年底获得注册证,并获得中国、美国发明专利,其中,美国发明专利是国内HPV检测厂家中唯一获此殊荣的。


2.HPV E6/E7 DNA 分型检测技术,有什么临床优势弥补了其他HPV检测产品的不足之处,一跃成为HPV检测行列的宠儿呢? 


(1)阴性预测值好。以 E6/E7 DNA作为靶点的HPV检测产品具有更好的阴性预测值,帮助临床医生管理正常人群和有风险的人群,HPV E6/E7 DNA 分型检测通过技术优势避免假阴性结果。(2)特异度高。HPV E6/E7 DNA分型检测可将临床上CIN Ⅱ以上风险的人群或癌变风险人群筛查出来。通过管理真正有风险的人群和不同CIN分期的癌前病变人群,将这部分人群在发生癌变之前就及时地筛查出来并进行早期治疗。总之,HPV E6/E7 DNA检测可以为临床提供完整的阴性预测值好和特异度高的宫颈癌精准筛查方案。


健康,是人生的宝贵财富,也是我们毕生的追求!我们感谢那些倾尽一生之力,为守护女性生命健康的临床医务工作者和科学研究工作者!是他们的孜孜不倦让女人花馥郁芬芳!