人乳头状瘤病毒(HPV)疫苗作为一种抗癌措施其安全性和保护性毋庸置疑。但是,各国的疫苗接种率差异很大,远达不到群体免疫的要求,采取更强的政策和措施普及HPV疫苗接种,将会挽救更多的生命。

 

【HPV疫苗:先发制人的一击】

 

儿童时期抗癌疫苗的接种可预防全球每年300万人的死亡,如果达到最佳疫苗覆盖率,这一数字可能会再增加150万。尽管2017年5月194个国家的卫生部长通过了全球疫苗接种行动计划,但世卫组织全球范围内扩大免疫接种覆盖率的目标仍面临巨大挑战。证据表明HPV可导致多种癌症,占全球新发癌症的4.5%(de Martel et al, 2017),广泛的临床试验和上市后的经验表明:HPV疫苗能抵御这些致瘤病毒的感染,并提供安全而持久的保护(Huh et al, 2017)。尽管客观证据令人信服,受疫苗接种偶发事件的影响,不同国家的疫苗接种率和接种政策有明显差异。

 

【HPV与肿瘤】

 

生殖器HPV病毒感染属于最常见的性传播疾病,全球每年有数千万新发病例,大部分HPV感染属于一过性,2-3年内由宿主的免疫系统清除。如HPV病毒成功逃避免疫反应,持续感染,并促进粘膜上皮细胞异常增殖,可严重危害健康。迄今为止在170多种HPV类型中,HPV16型和18型与大部分肿瘤相关,包括宫颈癌、外阴癌、阴茎癌、肛门癌、口咽癌、以及癌前病变等。其中,宫颈癌是女性第四大常见癌症,也是发展中国家癌症死亡的主要原因(每年超过25万人死亡)。


近半个世纪前人类首次发现HPV与泌尿生殖道/口咽癌有关联,直到HPV疫苗出现才真正发挥其巨大的价值。与全球新生儿乙型肝炎疫苗接种相似,HPV疫苗应首先被看做是一项防癌措施,这对于世界上最弱势的群体来讲是最大的健康红利。


2006年全球首批佳达修HPV疫苗上市,完成两或三剂疫苗接种可使HPV-16和18型相关肿瘤风险降低60%-70%,四价佳达修疫苗增加了HPV6和11型抗原成分,可预防肛门生殖器疣以及“复发性呼吸道乳头状瘤病”,2014年九价佳达修HPV疫苗获美国FDA批准上市,可防止9种最常见的HPV感染,为宫颈病变提供了更广阔的覆盖范围,可预防90%的宫颈癌发生,有可能成为许多国家的首选疫苗。

 

【HPV疫苗:安全性考量】

 

大量证据支持HPV疫苗的安全性。所有HPV疫苗都是应用重组技术产生的病毒结构蛋白疫苗,包含相关HPV基因型纯化的L1衣壳蛋白和标准的疫苗佐剂,并不包含HPV病毒繁殖或细胞转化的相关基因。在近百万疫苗接种者的研究中,丹麦和瑞典的研究证据支持四价疫苗与自身免疫、神经或血栓栓塞性不良反应没有关联 (Arnheim- Dahlstro¨m et al, 2013);英国一项10余万名女童接种HPV疫苗的研究未发现接种后格林巴利综合征发生(Andrews et al, 2017)。据WHO统计自2006年HPV疫苗上市以来,已完成超过270万剂HPV疫苗的接种,除了过度紧张导致的短暂晕厥以及罕见的过敏之外,疫苗安全委员会并未发现疫苗接种相关的严重不良事件。

 

【HPV疫苗接种:全球概况】

 

不同国家和地区HPV疫苗覆盖率差异很大,原因很复杂,既有生物学方面的因素,也有社会因素。HPV病毒传播方式(主要通过亲密接触)、疫苗接种年龄(青春期)、感染与癌症发生的时间间隔(通常为数十年)以及HPV相关癌症的性别分布(主要是女性)都将HPV疫苗与其它儿童广泛接种的感染性疾病相关疫苗区别开来;文化因素也会影响公众对HPV疫苗的态度,包括社交媒体对疫苗不良事件耸人听闻的报道、接种成本、资金来源、对疫苗产品商业动机的质疑、对近性成熟期青少年接种疫苗引发的宗教或道德方面的担忧等。为平衡个体自愿与群体利益引发的哲学和伦理的争论,应强制接种疫苗(Colgrove et al, 2006)。另外,争议还涉及反对疫苗接种的人是否允许退出,这一问题在美国尤其突出,其国家法律允许因宗教和哲学原因可豁免强制接种。


地方和国家政府面对公共教育和信托建设态度不一。即使在经济水平相似的国家,HPV疫苗覆盖率也有很大差异:发达国家年轻女性疫苗完整接种率大约为1/3 (Bruni et al, 2016),通过制定“不接种不发薪”和“不注射不休息”法律法规,使疫苗接种成为学校注册、育儿津贴和其它公共福利的先决条件,澳大利亚在所有学龄儿童中强制性接种HPV疫苗,其覆盖率已超过70%,该政策的成功实施对提高HPV疫苗覆盖率具有指导意义。在英国,国家公共卫生服务包括HPV疫苗接种,超过88%的12至13岁女性完成了完整的疫苗接种。但在第一个引入HPV疫苗的美国,尽管疫苗接种逐步改善,但适龄青少年疫苗接种率尚不足一半,甚至在某些地区,由于受到居住地、贫困、种族、保险、完成率和国家政策等因素的影响,HPV疫苗覆盖率低于15%。同样,在欧盟成员国疫苗的覆盖率差异也很大,北欧接种率最高,其它地区却低很多,总体疫苗完整接种率不足40% (Bruni et al, 2016)。


在日本,由于媒体对于HPV疫苗副作用不实的报道(包括运动和认知障碍),导致2013年积极推荐的HPV疫苗从国家医疗保险计划中被撤出,使民众的信心急剧下降,疫苗接种率从70%下降到0.6% (Hanleyet al, 2015);2015年的随访资料显示:338万HPV疫苗接种者中有2584例不良事件发生,其中186例(<0.006%)未自行恢复,但需要强调的是疫苗接种与不良事件之间并没有因果关系。尽管如此,由于卫生部门态度不明朗,疫苗接种全部自费,接种率持续走低。日本对HPV疫苗模棱两可的态度在全球范围内产生恶劣影响,成为反疫苗组织的典型例证 (Larson et al, 2014)。


在南半球发展中国家疫苗接种形势也不容乐观,截至到2016年,在低收入和中低收入国家10-20岁女性完成全程HPV疫苗接种率仅2.7%,然而这些地区HPV相关癌症的发病率和死亡率却较高,尤其是宫颈癌;许多国家缺乏HPV及宫颈巴氏涂片筛查措施,增加了成年女性患癌风险,鉴于HPV相关疾病的严重危害,世卫组织已经发布一系列关于发展中国家引入低成本疫苗的建议,其中特别强调了HPV疫苗推广的有效性和教育策略。


HPV疫苗存在成本高、信息传播和文化方面的影响因素,在许多发展中国家推广困难。与日本类似,印度民众对2010年世卫组织疫苗接种计划存有质疑,即使现今印度的许多地区HPV疫苗已经普及,许多民众对HPV疫苗接种仍持观望态度。中国政府对HPV疫苗审查也非常保守,直到2017年才批准HPV疫苗上市,其原因可能归咎于2013年乙型肝炎疫苗致使婴儿死亡的严重事件影响,同样,与日本HPV疫苗不良事件一样,调查结果证实死亡与疫苗无关,但公众对疫苗的信任已被媒体的误导和指责严重破坏(Chen et al, 2015)。


尽管如此,有些发展中国家HPV疫苗形势颇为乐观。卢旺达政府与美国疾病控制中心(CDC)以及佳达修制造商默克公司合作,通过了一项以学校为基础的免费疫苗接种项目,为93.3%的小学六年级女生完成了全程HPV疫苗接种;在不丹,国家出资实施全民疫苗接种计划,青少年完整接种率超过 90%(Dorji et al, 2015)。通过与疫苗制造商直接谈判或私人慈善团体的努力,许多发展中国家实施了低成本和无成本的HPV疫苗接种,这些成功的范例提示地方政府在疫苗接种计划实施中的关键作用。


据估计,截止到2080年全程接种HPV疫苗的1.18亿女性可避免380,000例癌症,国家HPV疫苗接种计划通过提高人群的免疫力,使每位接种者终身受益。而那些未接种疫苗的女性和男性仍在负担着HPV病毒相关的癌症及其它严重疾病的风险,所以应从不同国家不同卫生政策出现不同的结果中总结经验教训,这对未来疫苗接种计划有深远意义。


尽管HPV相关癌症及其它疾病可以得到有效预防,全球的疫苗接种率仍然不足。由于发展中国家的育龄妇女HPV致病率不同,这对于疫苗接种提出了更大的挑战。通过提出一些可行性建议,帮助政府、疫苗供应商和慈善组织建立和维护公众对HPV疫苗安全性和有效性的信心,努力减少HPV相关疾病带来的健康危害。

 

【HPV疫苗接种:有效举措】

 

2016年一项系统综述调查了行为、信息和社会干预对于促进青少年接种HPV疫苗接种率的影响,结果发现这些措施均行之有效 (Walling et al,2016),以学校为基础的接种计划很有前景。减少接种者的经济负担可增加接种率,这一点毋庸置疑,而教育的影响相对较小。因此,疫苗提供者和接种者应共同努力,低/无成本接种、以学校为基础的免疫计划有望实现高水平的覆盖率。


【单剂接种:节约开支】


目前,由于费用高,许多发展中国家尚没有针对适龄青少年的HPV疫苗接种计划,而完善的儿科HPV疫苗接种计划的建立需要数十年时间,且需要充分的数据支持。研究表明青少年两次HPV疫苗接种可提供长期的免疫保护,甚至单剂量接种的保护期可长达七年 (Safaeian et al, 2018),因此单剂量大规模免疫接种计划有望打破HPV性传播疾病的壁垒,改变致癌的悲惨结局。

 

【HPV疫苗接种:传递积极信息】

 

推动HPV疫苗接种不应只面向对适龄青少年家庭提供准确易懂的信息,还必须改变当地民众对疫苗的看法。世卫组织和美国CDC已经制定了相关策略,包括继续教育课程,家长和媒体的公共教育材料以及HPV的参考资料。这些措施需要根据不同国家具体情况进行调整,需要协调和资金支持,为以发展中国家为重点的卫生组织提供明确的方向。

 

【纠正错误信息和观念】

 

尽管HPV疫苗接种的安全性无可争议,疫苗生产商和倡导者会面临抗疫苗接种组织的强烈反对,虽然这些说法明显缺乏依据,他们仍然把某些严重病症错误地归因于疫苗接种,如:多发性硬化症、白血病和慢性疼痛(Offit et al, 2011)。疫苗促进组织包括生产商、政府官员、公共卫生工作者和相关专家应联合起来,回击这些不实的言论。还有一些宗教团体对HPV疫苗接种表示担忧,认为接近性成熟期的青少年接种该疫苗可能诱导不良性行为,这些想法可能会带来实质性危害,不仅青少年无法获得有效的防护,而且对于更广泛的社区影响会更大。

准确清晰地传播HPV疫苗的益处对于消除错误信息和改善公众的认知至关重要,反疫苗团体常常标榜为“疫苗安全”组织,通过媒体扭曲夸大疫苗的不良事件,特别是在美国,这种对HPV疫苗“恐慌症”波及众多影视明星,进而加剧了公众的反应。反疫苗团体也会利用互联网,针对不同的文化背景进行播散,例如,在英国的一些非洲侨民认为HPV疫苗对健康有害,并加剧性骚扰,是对非洲年轻女性实施的“阴谋”(Mupandawana和Cross,2016)。鉴于发展中国家宫颈癌发病率和死亡率居高,在这些国家必须与当地公共卫生合作伙伴共同部署,传达疫苗接种获益的准确信息。


在发达国家,抗击HPV疫苗相关有害信息同样重要,揭穿那些虚假的故事,在公共健康讨论窗口澄清人们认识的误区,才能推广HPV疫苗接种计划,消除HPV对人类生殖健康造成的威胁,显示出疫苗强大的生命力。

 

【前景展望】

 

提高HPV疫苗覆盖率是需要协调一致的长期计划,需要来自政府和非政府组织强大的财政和后勤支撑 (Frazer et al, 2018)。为了实施有效的疫苗接种计划,足够的资金、稳定的政策、金融机构的参与、基于学校的接种以及制定疫苗安全性和有效性信息管理计划都至关重要,通过这些措施,全球HPV免疫防护将是一个可实现的目标,由此宫颈癌筛查将成为历史的注脚。