洪颖教授谈:HBV和HPV感染致病相似机制研究

作者: 单位: 来源:中国妇产科在线 编者:
2016-5-30 阅读

  前言:HBV和HPV感染率相似:HBV和HPV均属于双链DNA病毒,其持续感染分别可引起肝细胞癌(HCC)和宫颈癌(CC),同时不良环境和宿主个体的易感因素对癌症的发生起促进作用。人群中的感染率10%左右。HBV和HPV都有致瘤性:HBV和HPV在引起恶性肿瘤的机制中,病毒DNA基因整合宿主细胞核DNA,端粒酶活化,免疫反应,表观遗传改变等存在共性,同时也存在一些不同点,例如氧化应激在HBV中起到的作用较HPV大。

 

病毒感染特点:

  HBV:不直接引起肝细胞损伤,而是机体免疫反应导致,细胞免疫(ThC,CTL)在去除病毒方面起重要作用。

  HPV:不引发病理性细胞凋亡,以及不暴露于免疫系统,从而逃避免疫应答。细胞免疫:宫颈癌组织中有大量CD8+TC。

 

一、病毒颗粒特点和感染后的致病性:

  HBV颗粒:核心颗粒直径28纳米,呈二十面体立体对称,它的表面才是病毒真正的衣壳,由乙肝病毒的核心抗原(HBcAg)组成。通过强去垢剂或者酶处理的方法,还可以暴露出HBV的另一个主要的抗原e抗原,它的本质还不是十分清楚,但多数人认为是核心的断片。 Dane颗粒的中心部位就是环状并且有缺口的DNA双链,和依附在上面的DNA聚合酶。乙肝病毒的基因组最引人注目的一个特征就是它非常小,其DNA分子大约含有约3200个核苷酸,比已知的最大的病毒基因组小几百倍,和人类拥有的基因组相比较,仅仅是百万分之一。

  HBV属嗜肝脱氧核糖核酸病毒,其完整的病毒颗粒(即Dane颗粒)直径42nm,包括两部分:1、包膜蛋白即乙型肝炎表面抗原HBSAg,在肝细胞内合成,大量释放于血循环中,其本身具有抗原性而无感染性,2、核心部分:包括双股环状DNA,DNA聚合酶,核心抗原及E抗原,为病毒复制的主体,有传染性。

  乙肝病毒感染后基本无法从人体内完全清除,一则cccDNA可能在患者肝内存活多年,二则乙肝病毒基因很早就可能和肝细胞整合。

  微量HBVDNA对肝脏的影响:与癌变可能有关,乙肝病毒再激活有关。

 

  HBV血清学检测基本意义

  HBsAg:标志HBV感染,但急性肝炎或慢性病变活动可能由于重叠其他病因。

  抗-HBS:感染后免疫;对疫苗的免疫应答;或HBsIg被动免疫表示对HBV有免疫力。    HBeAg:反应HBV复制,有病毒血症,血液有高传染性;与病变程度并不一定相关,可作为HBV复制和传染性高的指标。

  抗HBe:ALT持续正常者表示HBV低复制或不复制,血液低传染性;ALT波动者表示HBV可能有pC/ntG1896A或Bcp变异,病变可轻可重,表示HBV仍有复制。

  抗HBc:低滴度表示过去感染;高滴度表示现行感染。感染过HBV,无论是否被清除,均为阳性。

  抗-HBc:lgM高滴度表示急性或近期感染;活动性病变可出现低滴度抗-HBc lgM阳性提示HBV复制。

 

  HPV颗粒:HPV(human papillomavirus, HPV),人乳头状瘤病毒,是乳头瘤病毒科的成员。成熟的病毒颗粒直径55nm,无包膜。72个壳粒组成20面体立体对称的蛋白质衣壳。衣壳蛋白至少包括2种蛋白质,主要衣壳蛋白L1和次要衣壳蛋白L2。HPV基因组为双链环状DNA,约7900bp。

  根据功能可以把HPV基因组分为3个区:(1)非编码区,包括启动子、增强子、沉默子序列,在病毒DNA复制及开放阅读框(open reading frame,ORF)转录调控方面起重要作用。(2)早期基因区,包括E1、E2、E4、E5、E6、E7共6个基因,其中包括了病毒复制过程中需要的一些蛋白和致癌基因。(3)晚期基因区,包括L1、L2基因,编码组成病毒衣壳的结构蛋白。

 

  一过性感染和持续性感染

  很高比例的女性都会有HPV一过性感染,感染后可以被消除,也可以持续感染演进为癌前病变。癌前病变可以被消除,成为HPV感染,也可以进展变成浸润癌。

 

  HPV的型别

  目前已发现超过150种人乳头瘤病毒HPV,根据与生殖道肿瘤的相关性,将HPV分为:低危型:常引起外生殖道湿疣等良性病变,6,11,42,43,44等;高危型:与子宫颈癌及子宫颈上皮内瘤变CIN2/3的发生相关:16,18,31,33等。

 

  HPV有嗜黏膜型大约40种和非嗜黏膜/皮肤型大约60种。非嗜黏膜型,如病症皮肤疣。嗜黏膜型分为高危型和低危型,低危型可引起尖锐湿疣和复发性呼吸道乳头瘤病,高危型可引起宫颈癌、肛门癌、阴道癌、阴茎癌、外阴癌、口咽癌,其中宫颈癌发病数最高。

 

  HPV感染的最危险结局即为宫颈癌及癌前病变,主要的致病因素是高危型别的HPV持续感染,协同感染因素有过早的性生活、口服避孕药、多产、密产、多个性伴、吸烟。

 

   HPV检测可预测子宫颈癌发展的任一过程(HPV潜伏期、感染期、亚临床症状期、临床症状期、癌症相关期),HPV分型预测受检者发病的风险度;细胞学诊断只能鉴定癌前病变到宫颈癌这一过程。不同的高危型促进LSIL向SCC转变的能力有差异,HPV16/18型的致宫颈癌风险性大于其他高危型HPV。持续感染同型别的HPV病毒,宫颈癌的危险性高。中国人感染HPV的型别与国外是有差别的,但对于预防宫颈癌来说,国外的疫苗同样有效。感染HPV后,相当部分的患者在两年内清除病毒,5-7%在两年内发展成CIN2/3。所以持续的HPV感染是引发宫颈癌的最主要原因。

 

二、HPV、HBV感染机制的探讨。

  两者感染的过程都是:感染、携带、整合、表达。这都与基因及免疫识别有关。基因的整合-HBX(HBV)和E6、E7(HPV)基因活化相关。在这些基因活化后促进致癌。并可以推论:在HBV和HPV致病机制中免疫反应,表观遗传改变同样起到重要作用。HPV和HBV经过长期持续感染使正常组织细胞经历低度病变和HPV-慢性肝炎,高度病变和HBV-肝硬化,最终进展为HPV-宫颈癌和HBV-肝细胞癌。

 

三、HPV和HBV治疗与预防相关研究。

  1、预防性疫苗:HBV预防性疫苗是基因重组疫苗(1982年),应用重组质粒将HBsAg基因置于酵母醇脱氢酶(ADH)启动子的控制下,在啤酒酵母中表达HBsAg多肽制备而成。同样HPV预防性疫苗也是基因工程重组疫苗,应用基因工程重组产生的病毒衣壳蛋白L1或L1与L2组成,在细胞内可组装成病毒颗粒(VLPs)(可激发CD4+T细胞介导的体液免疫应答,产生高效价的中和抗体IgG),如Merck Gardasil:酿酒酵母中表达HPV6,11,16和18的L1蛋白;GSK Vervarix:杆状病毒感染的昆虫表达体系表达HPV16,18的L1蛋白;国产:大肠埃希菌中表达HPV16,18的L1蛋白,目前均有效性较高。

  2、治疗性疫苗:研究中。

  3、抗病毒治疗:抗HBV病毒治疗不仅降低乙肝患者肝癌的发生率,而且对减少HBV活动、提高肝功能、减低或推迟HCC复发、延长经手术或姑息治疗的肝癌患者总的生存率,其抗HBV病毒治疗可能起关键作用。但目前抗HPV治疗缺乏有效药物,干扰素可以诱导HPV病毒感染的细胞衰老,影响其细胞内miPNA的表达,研究显示INF-β通过延长细胞周期S期来抗增殖作用。效果待确认。

  4、病毒载量与病变预后关系:高的HBV DNA载量导致差的整体生存率。HPV病毒载量与预后的关系有相同和不同之处:HPV病毒载量与淋巴结血管侵袭及深肌层侵袭有关。而年龄、肿瘤临床分期及病理分级、淋巴结转移与病毒载量无关。低病毒载量的患者在单变量及多变量分析中都表现为短的无病存活率,但病毒载量与总的生存率无关。有中高病毒载量的女性,文献显示CIN2+在中位及高位病毒载量检出率显著增高,几乎一半(48.3%)的CIN2+和80.4%被漏检或在阴道镜下诊断的CIN3+都有中到高的病毒载量,诊疗中需要更多的活检次数,即使阴道镜检结果为阴性或低级别病变。

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