子宫腺肌病痛经相关神经因素的研究进展

子宫腺肌病是子宫内膜腺体和间质侵入子宫肌层形成弥漫性或局限性的病变，是妇科常见的良性疾病，多以经量过多、经期延长、继发性渐进性痛经为主要临床表现。据不完全统计，子宫腺肌病痛经的发生率为15%~30%，严重危害患者的身心健康。疼痛是1种与组织损伤或潜在损伤相关的不愉快的主观感觉和情感体验，其产生需要伤害性刺激兴奋痛觉感受器、传入神经纤维和痛觉传导通路。盆腔器官的伤害性感受器，在组织损伤或炎症状态下，由极少量有髓鞘的Aδ和无髓鞘的C感觉神经纤维传导痛觉。盆腔器官由躯体神经和自主神经共同支配，其中子宫、阴道、膀胱和直肠主要由交感神经和副交感神经控制。痛经的产生机制虽然不确定，但与炎症反应、神经纤维密度增加、子宫肌层异常收缩等密切相关。本文以痛觉产生为基础，通过致痛物质、神经纤维、电活动、痛觉过敏与神经因子四方面，对子宫腺肌病痛经相关神经因素的研究进展进行综述。

一、致痛物质

子宫腺肌病患者异位内膜周期性的变化常导致周围组织的损伤，诱发疼痛介质及炎症因子的释放，其与相应受体结合后产生局部致痛作用。异位内膜产生的炎症因子也可以活化或敏感化神经纤维末梢导致神经性炎症。其中常见的致痛物质包括缓激肽、NO、前列腺素（prostaglandin，PG）和神经生长因子（nervegrowthfactor，NGF）等。

1.缓激肽：缓激肽是最强的内源性致痛物质，在炎症的发生和疼痛的产生中发挥生物学效应。缓激肽是通过与缓激肽B1受体（bradykininB1receptor，BKB1R）结合实现疼痛的作用，与痛经密切相关。子宫腺肌病痛经患者BKB1RmRNA和蛋白的表达明显高于无痛经者，其导致痛经的可能机制为异位内膜诱导释放缓激肽，与受体结合后活化磷脂酶A2，刺激花生四烯酸释放，PG合成增多，产生局部疼痛作用；缓激肽与受体结合后，细胞内Ca2+浓度升高，使子宫平滑肌异常收缩而致痛。因此，BKB1R有望成为治疗子宫腺肌病痛经的新靶点。

2.NO：NO是重要的细胞内信号分子及神经递质，对多种生理功能发挥调节作用，其中包括突触传递、平滑肌松弛和组织的形态发生等。研究显示，NO在子宫腺肌病子宫内膜-肌层交界区（endometrial-myometrialinterface）的平滑肌表达上调，其过度表达可引起平滑肌细胞过度舒张，使细胞对异丙肾上腺素的反应性降低，改变细胞收缩的幅度和频率，致使平滑肌细胞收缩功能紊乱。同时，NO释放增加，可扩张局部血管使局部产生炎症因子和致痛物质，同时使疼痛的外周神经敏感化，降低疼痛阈值。另外，NO与神经系统的兴奋性重塑密切相关，可通过增强神经元的兴奋性和去除对脊髓的下行抑制作用参与神经病理性疼痛的形成和维持。进一步研究NO在痛经中的作用，对理解神经病理性疼痛的形成及维持机制，以及寻找新的镇痛药物有积极的作用。

3.PG：PG是一大类化学结构相似，具有广泛生理活性的不饱和脂肪酸，包括PGE2、PGF2α、PGD2、PGI2和血栓素A2（TXA2），是重要的炎性介质和致痛物质，与炎症、免疫、过敏等重要的病理生理过程有关，可以在机体内广泛合成，子宫内膜是其合成的重要部位。研究认为，PG水平升高与原发性痛经存在较为明确的关系，且在子宫腺肌病或子宫内膜异位症所致的继发性痛经中，也起着重要作用。PG通过与异位内膜细胞表面的受体相互作用，活化或敏感化C神经纤维末梢，对疼痛的产生起着重要作用。而且，Koike等研究发现，PG在子宫腺肌病的病灶组织中产生增加，且与痛经程度呈正相关。其机制可能是PGF2α作为强烈的血管收缩物质，造成子宫肌层缺血、缺氧，导致子宫痉挛疼痛。同时，PGF2α受体在子宫腺肌病在位内膜和异位内膜的表达均显著高于正常子宫内膜。PGF2α及其受体均在痛经中发挥重要作用，可以通过拮抗其受体或抑制PG合成过程中的限速酶，如环氧合酶2，作为子宫腺肌病治疗的新靶点，进一步增强保守性治疗的效果，以更大程度改善患者的疼痛。

另外，NGF也可作为致痛物质，直接与细胞表面的受体结合，刺激血管活性肠肽（vasoactiveintestinalpeptide，VIP）、神经肽Y（neuropeptideY，NPY）、降钙素基因相关肽（calcitoningenerelatedpeptide，CGRP）、去甲肾上腺素等的表达和释放，然后通过激活痛觉感受器或神经纤维敏感化，增加感觉神经末梢的兴奋性，极大地影响子宫腺肌病痛经的发生和发展。

二、传导痛觉的神经纤维的改变

神经纤维分为有髓鞘和无髓鞘两种，其功能是传导兴奋或神经冲动，传入纤维将感受器的兴奋传到中枢，而传出纤维将中枢的兴奋传至效应器。在子宫腺肌病痛经中，神经纤维的分布异常及密度改变是其发展的原因之一。蛋白（proteingeneproduct9.5，PGP9.5）和神经丝蛋白（neurofilament），均为神经纤维的特异性标志物。PGP9.5是高度特异性的泛神经标志物，可检测有髓鞘神经纤维及C神经纤维；神经丝蛋白为高度特异性的有髓鞘神经纤维标志物。而且，子宫腺肌病在位内膜及异位内膜中PGP9.5和NGF的高表达均与痛经程度呈正相关。在正常子宫中神经纤维存在于肌层、子宫内膜基底层，但位于子宫内膜上2/3的功能层常无神经纤维。目前，学者们对子宫腺肌病子宫和内膜的神经分布情况存在较大分歧。Quinn认为，在子宫腺肌病病灶及子宫内膜-肌层交界区神经纤维分布减少，这可能是因为子宫腺肌病病灶中的神经纤维来源于子宫内膜神经纤维，或因为异位内膜神经因子分泌增加导致局部神经纤维向内生长，使子宫内膜突破薄弱的基底层进入子宫肌层，造成内膜处的神经纤维的消耗。与对照组的正常子宫内膜相比，子宫腺肌病患者去甲肾上腺能神经纤维在子宫肌层的密度明显较低，说明子宫腺肌病患者子宫中的去甲肾上腺能神经纤维减少。但卢邦春等[11]发现，子宫腺肌病痛经患者及子宫肌瘤有痛经者PGP9.5阳性的神经纤维在子宫内膜功能层显著增生，说明子宫腺肌病患者内膜中增生的神经纤维主要为传递慢性疼痛的C神经纤维。有研究表明，PGP9.5阳性的神经纤维仅在痛经患者子宫内膜的功能层表达，其子宫内膜和子宫肌层的神经纤维密度比无痛经者显著增加，且密度与痛经的程度相关。Choi等认为，子宫腺肌病患者在位内膜和肌层也存在神经丝蛋白阳性的神经纤维，但其统计学上的有效性仍需进一步证实。PGP9.5及神经丝蛋白阳性的神经纤维在子宫内膜中的密度不随月经周期改变。而且，在痛经严重的子宫腺肌病患者中，增生的神经纤维可能是促进子宫腺肌病痛经进展的原因。然而，研究发现，虽然子宫腺肌病患者子宫内膜的功能层和基底层均会出现神经纤维，但与子宫肌瘤比较无差异。这说明，子宫内膜出现的神经纤维分布可能不涉及子宫腺肌病的发病，而是性激素依赖性疾病的共同特点。雌激素及其受体可能通过改变子宫的交感神经纤维分布，降低子宫肌层交感神经纤维密度等而影响痛经的发展。子宫腺肌病痛经者的子宫内膜神经纤维增生，可能与疾病本身没有必然的联系，而与患者的疼痛症状有关。各种研究表明，子宫腺肌病中神经纤维的改变是痛经的可能机制之一，需要全面深入地研究。子宫内膜切除术通过各种方法切除子宫内膜全层及其下方的浅肌层组织，不仅可以防止子宫内膜再生，也可去除子宫腺肌病所致的异常神经纤维分布，作为微创技术具有应用前景。

三、电活动异常

伤害性刺激作用于外周伤害性感受器后，转变成神经冲动，经过痛觉传入神经纤维进入中枢神经系统，从而产生痛觉。研究表明，作为细胞内的第二信使，Ca2+不仅在神经递质释放、神经元的兴奋性、基因转录等细胞功能方面发挥作用，而且还通过电压门控钙通道的运输参与慢性疼痛状态的维持。瞬时性受体电位通道辣椒素亚型1（transientreceptorpotentialvanilloidsubtype1，TRPV1）是1种非选择性配体门控阳离子通道，主要表达于感觉神经纤维的C纤维和少量Aδ纤维上，能对细胞内或细胞外的机械性、温度性和化学性刺激做出反应。这些刺激导致TRPV1开放，Ca2+内流，使伤害感受性神经元产生动作电位，传导疼痛信号。Poli-Neto等发现，子宫内膜异位症患者病灶组织的腺上皮细胞中有TRPV1的表达；进一步的研究表明，子宫内膜异位症病灶组织TRPV1的表达明显增加，并且TRPV1在慢性盆腔痛中具有重要作用。此外，子宫内膜异位症患者TRPV1的表达水平与其疼痛的视觉模拟评分（VAS）密切相关，随着TRPV1表达水平的升高，VAS评分也增加。因此，TRPV1的表达可以作为痛经的潜在预测指标。另外，子宫腺肌病时，雌激素的增加可导致Ca2+通过细胞膜上的L型钙通道进入细胞内，平滑肌细胞内游离Ca2+异常增多，引起子宫平滑肌兴奋-收缩耦联异常。子宫平滑肌异常收缩的持续过程中，RhoA和ROCKI基因的表达呈增高趋势，使子宫平滑肌收缩进一步加强；而平滑肌的异常收缩及不断加强，则会导致子宫腺肌病痛经的发展。

四、痛觉过敏与神经因子

皮肤或周围组织损伤引起各种感觉敏感性增强的疼痛称痛觉过敏，分为初级痛觉过敏和二级痛觉过敏；其中初级痛觉过敏主要是由于外周受损部位的神经末梢伤害性感受器不断受到刺激产生的，而二级痛觉过敏为神经中枢尤其是脊髓神经元兴奋性发生改变所致。异位内膜周期性的变化会直接激活异位病灶中增生的神经纤维，间接提高伤害性感受器的兴奋性：一方面使传入冲动增加，引起疼痛；另一方面使伤害性感受器阈值降低，外周和中枢神经敏感化，引起痛觉过敏和异常疼痛。神经因子泛指一大类能促进神经元生长和存活的物质，主要有神经营养因子（neurotrophin）。神经营养因子的成员包括NGF、脑源性神经营养因子（brain-derivedneurotrophicfactor，BDNF）、神经营养因子3、4、5、6等，主要参与神经细胞发育过程中细胞的生存、生长、迁移以及与其他细胞建立功能性联系等。

1.NGF：NGF是1种多功能神经营养因子，其结合两种跨膜受体——酪氨酸激酶受体A（TrkA）和p75神经营养因子受体（p75neurotrophinreceptor，p75NTR）；其中，TrkA是NGF的高亲和力受体，而p75NTR是NGF的低亲和力受体。NGF对交感神经和小直径的感觉神经元的发展具有重要作用，可刺激疼痛传输过程中神经肽的表达及释放，并可与细胞的炎性介质相互作用，加重疼痛发展。有研究认为，在确定的条件下，雌激素和孕激素能上调外周器官中NGFmRNA和蛋白的表达，增加NGF所致疼痛或炎症的反应。NGF具有免疫调节作用，可以促进炎症细胞聚集、肥大细胞脱颗粒、炎症反应扩大等。子宫腺肌病模型小鼠研究中发现，子宫NGF表达增高与局部组织炎症、神经炎症同时出现，且其表达强度与子宫腺肌病病程进展相关。作为粒细胞和肥大细胞的化学趋化物，NGF加强了免疫反应，并刺激了肥大细胞的脱颗粒，促进了致痛物质的释放。研究表明，子宫腺肌病模型小鼠子宫中内源性致痛物质缓激肽的受体1（BKR-1）、神经致敏产物P物质的受体——NK-1R基因表达较正常小鼠明显增高，而与疼痛机制密切相关的BKR-1及NK-1R基因的表达可间接反映局部炎症的程度。向子宫腺肌病模型小鼠腹腔内注射NGF抗体，发现经NGF抗体处理后子宫腺肌病模型小鼠子宫的局部组织炎症及神经炎症缓解，表明NGF抗体在抗炎方面具有显著作用。Anaf等报道了各种类型子宫内膜异位症患者异位内膜腺体及间质细胞中均有NGF的表达，尤其是在阴道直肠隔异位病灶中有高表达，且与疼痛相关。而阴道直肠隔在解剖结构上邻近子宫，其异位病灶与子宫腺肌病病灶形态相似，更说明子宫腺肌病与子宫内膜异位症之间存在诸多互相联系的病理过程。研究显示，子宫腺肌病痛经患者血清NGF水平显著升高。虽未有研究证明NGF与子宫腺肌病痛经的相关性，但局部病灶中异常增高的NGF通过微血管到达血液，其临床意义值得研究，可能为子宫腺肌病痛经发展的判断提供新的思路。同时，子宫腺肌病患者病灶中NGF异常升高，并与痛经的严重程度显著相关，这可以推测，NGF不仅可作为致痛因子，也可作为导致痛觉过敏的神经因子的成分，参与子宫腺肌病痛经的发生、发展。在子宫腺肌病中，NGF能够导致疼痛的产生及某些急慢性疼痛状态下的痛觉过敏，也可以提高初级传入神经的兴奋性，改变离子通道和神经递质的产生。因此，NGF与痛经的相关性值得进一步研究。

2.BDNF：BDNF是神经营养因子家族的一员，支持外周和中枢神经系统中神经元的生长、分化和生存。BDNF可以增加疼痛神经元TrkA和CGRP的表达，并能够被NGF抗体抑制。BDNF在疼痛的炎症动物模型中促进痛觉过敏，也在中枢敏感化和导致慢性疼痛状态中起关键性的作用。在外周伤害性刺激下，BDNFmRNA和蛋白的表达在背根神经节、脊髓和脑干疼痛调节系统中上调。有研究发现，小胶质细胞释放BDNF，通过BDNF/酪氨酸激酶受体B（TrkB）信号通路下调钾-氯离子协同转运蛋白2，导致神经元Cl－外排能力降低，抑制γ氯基丁酸-甘氨酸所介导的抑制作用，从而控制神经元网络兴奋性，导致痛觉敏感化。在子宫内膜异位症中，异位内膜中TrkB和BDNFmRNA的表达高于在位内膜，说明BDNF可能是引起痛经的因素之一。而且有研究证实，所有的神经营养因子在异位内膜的表达都显著高于在位内膜，尤其是NGF和BDNF，这确定了神经营养因子家族在子宫内膜异位症疼痛起源和调节中的关键作用。选择性抗神经营养因子疗法可能是未来镇痛的有效选择。

3.神经细胞黏附因子：神经细胞黏附因子（neuralcelladhesionmolecule，NCAM）是自然杀伤细胞的表面标志分子，同时也在神经细胞中表达，在神经生长、聚集及神经内分泌肿瘤转移中起重要作用。研究发现，在子宫内膜异位症病灶中有NCAM的表达，而且，NCAM在子宫腺肌病异位内膜腺上皮细胞中的表达明显高于在位内膜，异位病灶中NCAM的表达水平与患者的痛经程度呈正相关，这可能与子宫内膜-肌层交界区受损后内膜腺上皮组织与肌层组织黏附有关，提示NCAM可能影响病灶周围神经纤维的密度，与痛经的机制相关。因此，NCAM可能成为预测神经纤维植入的潜在指标，而这需要在子宫腺肌病中进一步探索。综上所述，疼痛的产生、伤害性刺激的作用、痛觉神经纤维改变和痛觉传导通路异常等均是子宫腺肌病痛经的发生机制。痛经作为子宫腺肌病最主要的临床表现，给患者带来极大的痛苦，严重影响患者的生命质量。但痛经的病理生理机制仍不明确，仍需要深入研究子宫腺肌病痛经的相关神经机制，分析痛觉产生的过程，为疾病治疗提供新的思路，并探索更为有效的方式来控制疾病的发展。

来源：中华妇产科杂志2017，52（3）：200-202