早产是导致新生儿及儿童死亡的首要原因。越来越多的证据表明：早产是多种病理进程导致的综合征。宫颈缩短（定义：中孕期经阴道超声测量宫颈长度（CL）≤25mm）是早产的高危因素。宫颈成熟过早是未足月分娩综合征的病因相关疾病的作用机制之一。


一项前瞻性多中心队列研究显示：孕22-24周时CL≤25mm的单胎孕妇，其发生孕35周前自发早产的风险是CL>40mm的孕妇的6倍多。现在，宫颈缩短是早产高危因素这点已经得到了广泛的认可，同时它也是单胎或双胎妊娠早产的最强的预测因素。如果不进行干预，那些孕25周前CL≤25mm的孕妇分娩新生儿中估计有17%会发生新生儿死亡或重大并发症，如呼吸窘迫综合征、脑室内出血、坏死性小肠炎、新生儿败血症。


在宫颈缩短孕妇中使用阴道用黄体酮的有效性


黄体酮是妊娠维持的重要激素，它对宫颈成熟的控制也有一定作用，作用机制包括：调节细胞外间质代谢、抗炎症作用。黄体酮对分娩的调控也有作用，有助于预防宫颈缩短的孕妇发生早产。


目前对阴道用黄体酮在早产预防方面的有效性的最强的证据来自于随机临床试验和病例报告的荟萃分析。Fonseca等人的研究入组了250例孕20-25周间CL≤15mm的孕妇，在她们孕24-34周间随机接受阴道用黄体酮胶囊（200mg/d）或安慰剂治疗，结果显示黄体酮胶囊可以显著降低孕34周前的自发性早产（RR 0.56,95%CI0.36-0.86），也可以降低新生儿重大疾病的发生，但差异没有统计学意义（RR 0.59；95%CI 0.26-1.25）。Hassan等人的研究入组了458例孕19-23周间CL长度在10-20mm的孕妇，从孕20-23周起到孕36周这段时间随机接受阴道用黄体酮凝胶(90mg/d)或安慰剂治疗。研究发现，阴道用黄体酮组具有显著降低的孕33周前早产风险（RR 0.55；95%CI 0.33-0.92）、呼吸窘迫综合征发生率（RR 0.39；95%CI0.17-0.92）和新生儿综合病率及死亡率（RR 0.57； 95% CI 0.33-0.99）。


在2012年，一个病例报告荟萃分析评估了对无症状的孕中期经阴道超声提示CL≤25mm的孕妇使用阴道用黄体酮的预防早产效果。研究数据来自5个随机对照试验，共计入组了775例孕妇(723例单胎妊娠，52例双胎妊娠)、827例新生儿（723例来自单胎妊娠，104例来自双胎妊娠）。除了以上提到的2个专门设计评价在宫颈缩短孕妇中使用阴道用黄体酮疗效的临床试验外，这个病例报告荟萃分析还包括了另外3个评估具有早产高危因素女性应用阴道用黄体酮的临床试验的信息。阴道用黄体酮组以下合并症发生率更低，如：小于孕28周早产到小于孕35周的早产、呼吸窘迫综合征、新生儿综合病率及死亡率、出生体重小于1500g、新生儿重症监护室入住率、机械通气使用率，且这种差异具有统计学意义。尤其重要的是，降低孕33周前早产发生率和新生儿综合病率及死亡率这两个结论得到了没有自发早产史女性和曾经有过至少一次自发早产史的女性的数据支持。


另一个重要的亚组分析显示：如果根据CL将患者分为三组：<10 mm, 10-20 mm, 和21-25 mm组，阴道用黄体酮的获益在不同组中并没有显著差别。黄体酮有效率和CL分组相互影响作用的P值并没有显著意义（孕33周前早产 0.32；新生儿综合病率和死亡率 0.93）。对P值无统计意义这一现象的解释可能是，CL 21-25mm组和<10 mm组孕妇使用阴道用黄体酮的获益与CL 10-20mm组的孕妇相比没有显著差异。


表1显示了CL≤25mm的单胎孕妇使用阴道用黄体酮的获益。在CL≤25mm的双胎孕妇中，阴道用黄体酮组新生儿综合病率和死亡率降低44%，差异有统计学意义（调整RR 0.56，95%CI 0.3-0.97）；孕33周前早产率降低30%，差异无统计学意义（RR 0.70；95% CI 0.34-1.44）。



由Schuit等人进行的病例报告荟萃分析和一项针对孕20-24周CL在20-25mm的双胎孕妇的随机临床试验（N=224）也显示了类似的结果。


公共卫生中的应用


阴道用黄体酮每治疗10-19例孕妇，可以预防一例孕33周前的早产发生或不良新生儿结局（表1）。这一数据与其他产科或围产期干预措施，如硫酸镁预防子痫和脑瘫、阿司匹林预防先兆子痫、积极干预第三产程预防产后出血、产前使用皮质激素预防呼吸窘迫综合征，所需要治疗病例数相比具有一定优势（表2）。




在九十年代末期，Iams等人在美国进行了一项多中心的研究，显示在中孕单胎孕妇中CL≤25mm的发生率为9%；Heath等人在英国的大型队列研究显示发生率为8%。在我们的研究机构中，2006年到2015年间，CL≤25mm的发生率为8.9%。根据发生率为8%，假设对所有CL≤25mm的患者进行阴道用黄体酮治疗，计算出如果要避免1例孕34周前早产，需要对125例单胎孕妇进行经阴道超声CL的筛查（表1）。如果要避免一例重大新生儿疾病或死亡的发生需要筛查225例患者。


目前，有很强的证据表明，广泛进行经阴道超声筛查CL并在宫颈缩短女性中使用阴道用黄体酮在预防早产及其相关病率及死亡率的尝试方面是一项具有成本效益的干预，不管在决策或经济学分析中使用的宫颈缩短的定义采用的临界值是何种（≤15mm，≤20mm，≤25mm，10-20mm，10-30mm）。而且，有很强的证据表明这种筛查符合WHO定义良好筛查的10项标准。


根据目前的全国性数据，我们估计如果广泛开展经阴道超声CL的筛查，2013年一年全美国将发现303613例CL≤25mm的单胎孕妇。根据病例报告荟萃分析的结果，如果所有CL≤25mm的孕妇接受阴道用黄体酮治疗，可以避免30545例孕34周前的早产（95% CI 13434-41793）和17433例新生儿重大疾病或新生儿死亡（95%CI 3740-25765）。鉴于孕34周前的单胎早产发生率为2.72%（n=103228），广泛开展经阴道超声CL筛查和使用阴道用黄体酮治疗可以降低美国30%（30545/103228）的孕34周前的早产发生率。与孕期广泛地进行B族链球菌筛查和产程中预防性使用抗生素相比，进行经阴道超声筛查宫颈长度并相应采用阴道用黄体酮治疗可能是一项更有意义的公共卫生策略。




临床中的应用


各专业组织推荐对没有早产病史的单胎孕妇在孕18-24周间接受一次经阴道超声测量CL，对CL≤20mm的人群采用阴道用黄体酮治疗。对于因既往自发早产史而接受17α-己酸羟孕酮（17-OHPC）治疗的单胎孕妇，临床干预通常在孕16-20周便会开始，这些组织推荐在孕16-23周时对这些孕妇进行经阴道超声动态观察CL。对宫颈缩短至<25mm者进行宫颈环扎术，并维持17-OHPC治疗至孕36周。阴道用黄体酮和17-OHPC并不一样，它们的适应症、药理特性、有效性和安全性均不一样。对这些推荐和已有的文献进行谨慎回顾后，我们认为在给出这些临床推荐时以下的证据并没有被考虑进去：


  1. 一项病例报告的间接比较荟萃分析证实，在既往早产病史，CL<25mm的单胎孕妇中，阴道用黄体酮与宫颈环扎在预防早产和新生儿患病及死亡方面有相似的有效性。鉴于宫颈环扎为一个手术操作，需要麻醉，并会增加孕妇各种副反应（阴道分泌物增多、流血和发热）和剖宫产分娩的发生率，因此我们认为对这些孕妇应该提供阴道用黄体酮这种药物治疗备选项，鉴于这两种治疗方案效果相近。更何况，目前有非常强的证据表明，与安慰剂或不治疗相比，阴道用黄体酮并不会导致母亲不良事件或新生儿畸形的发生。


  2. 目前来说，专业组织的推荐限定了在CL≤20mm的患者中使用阴道用黄体酮。这主要根据的是Hassan等人的研究的入组标准。不过，正如之前提到的，一项由病例报告荟萃分析衍生的亚组分析显示：阴道用黄体酮的预防早产作用并不受CL的影响。事实上，阴道用黄体酮对CL在21-25mm间的女性也可有效降低孕33周前的早产和重大新生儿病率和死亡率，不过P值并没有显著意义。需要更多的研究来确认CL在21-25mm间孕妇使用阴道用黄体酮的获益情况。不过，这样的研究能否进行具有不确定性，因为各机构更希望将研究重点放在一些更急迫的问题上，如对双胎宫颈缩短孕妇使用阴道用黄体酮的有效性。如果这些临床试验都完善、报告了，病例报告荟萃分析才能够为患者和医生提供最好的证据。


  3. 在美国，专业组织推荐对自然早产史孕妇进行17-OHPC治疗。这些患者进行超声动态监测宫颈长度，如果发现CL缩短，那么到底何种治疗更合适呢。专业组织推荐在这种情况下进行宫颈环扎术，并维持17-OHPC治疗，然而，第二项治疗目前尚有争议。一项根据超声进行环扎决策的临床试验的两个二级分析提示，在具有早产史、CL<25mm、单胎孕妇中，接受17-OHPC治疗联合宫颈环扎（n=47）组与单用17-OHPC组（n=52）或只进行环扎组（n=101）相比，各组的<37, <35,<32和<28周的早产发生率和围产期死亡没有显著差异。但是，17-OHPC治疗联合宫颈环扎组的<35, <32和<28周的早产发生率低于单用17-OHPC组和只进行环扎组。由于二级分析在结果评估中对发现差异的评估效率较低，似乎在宫颈环扎患者中维持17-OHPC的治疗是合理的。


  4. 如果接受17-OHPC治疗的既往有早产病史的单胎孕妇超声提示宫颈缩短（≤25mm），她选择使用阴道用黄体酮，我们觉得没有理由推荐她们继续使用17-OHPC。首先，尽管目前没有随机对照试验比较17-OHPC和17-OHPC联合阴道用黄体酮的疗效、或单用17-OHPC和单用阴道用黄体酮的疗效，但是在病例报告荟萃分析中有一些非直接的比较，和一项以超声指导环扎的临床试验的二级分析数据显示，单独使用阴道用黄体酮对既往自发早产史、宫颈缩短的单胎患者，至少可以取得与17-OHPC相当的疗效。其次，如果对孕妇联合使用17-OHPC和阴道用黄体酮，会将孕妇和胎儿暴露在一个更高的孕激素水平中，而没有证据表明这是有益的。


  5. 专业组织的指南推荐，对没有早产史的单胎孕妇在孕18-24周间进行单次的经阴道超声测量CL，对既往有早产史的单胎孕妇推荐从孕16周起，每两周进行一次经阴道超声检查，动态观察CL，直至孕23周为止。动态监测CL这个推荐来自于一项临床试验的研究方案，该研究探讨了超声在单胎、既往早产史、CL<25mm孕妇的环扎决策中的意义。实际上，对这一人群，并没有RCT研究比较动态监测CL决定环扎和进行单次CL测量决定环扎的效果。而且，一项最近的荟萃分析显示，与CL的动态改变相比，在孕18-24周间单次CL测量对早产预测作用更佳。最后，需要注意的是，所有的评估宫颈缩短孕妇中使用阴道用黄体酮疗效的RCT研究均只测量了一次孕18-24周间的CL。没有哪个研究考虑了高危孕妇中进行动态CL监测或CL临界的病例。


总之，目前有很强的证据支持对单胎孕妇在孕18-24周间进行经阴道超声筛查CL，并且不论患者有无自发早产史，从出于降低早产和新生儿病率及死亡率的角度出发，建议对CL≤25mm的孕妇使用阴道用黄体酮。对既往有早产史，并且CL≤25mm的孕妇，宫颈环扎也可以作为阴道用黄体酮的替代治疗。然而，宫颈环扎手术需要进行麻醉，并且有可能发生母亲并发症，而阴道用黄体酮药物治疗则不会。鉴于没有证据表明，在使用阴道用黄体酮的既往自发早产史的宫颈缩短孕妇中使用17-OHPC可以增加获益，我们推荐停用该药，以减少可能存在的对母儿的副作用。另一方面，如果患者选择接受宫颈环扎术，根据之前所提到的证据，推荐患者继续17-OHPC治疗是合理的。处理流程如图。如有新的证据发表，以上流程可能会发生修改。目前迫切需要一个针对宫颈缩短的双胎孕妇的随机对照试验，以证实是否使用阴道用黄体酮可以减低早产发生率。



文献引自：Conde-Agudelo A,Romero R. Vaginal progesterone to prevent preterm birth in pregnant women witha sonographic short cervix: clinical and public health implications. Am JObstet Gynecol. 2016;214(2):235-242.