八月的Gynecol Oncol发布了两篇(第I、第II两部分)内膜癌的综述,实际上是SGO临床实践委员会的系列临床声明(Clinical Documents)之一。作者声明这种临床声明仅有教育意义,不负有标准之称,并经过严格的发表过程,没有任何商业支持或相关。本文的目录如下:

1. 流行病学

2. 危险因素

3. 遗传倾向

4. 诊断评估

5. 转移的评估

6. 内膜癌的诊疗——最佳实践

7. 淋巴切除在早期内膜癌中的地位

8. 晚期内膜癌的手术治疗

9. 辅助治疗

10.晚期疾病的治疗

11.内膜癌和卵巢癌双癌

12.内膜癌保留生育的治疗

13.特殊的问题

14.放疗作为首选治疗

15.监测和随访

16.激素替代治疗

现将其中部分内容摘录如下。其中大家熟知的内容,就不再介绍了。

1.流行病学

美国内膜癌患者获得诊断时75%为早期,生存率为75%。流行病学存在种族差异:白人终生风险为2.88%,黑人为1.69%。

2.危险因素

长期暴露于未拮抗的雌激素增加I型内膜癌风险。雌激素补充治疗增加2 - 20倍的内膜癌风险,时间越长、风险越大,但同时连续或间断应用孕激素可以显著降低这种风险。慢性无排卵(PCOS)、分泌雌激素的肿瘤也增加内膜增生和内膜癌风险。他莫昔芬增加6 - 8倍的风险。肥胖、糖尿病也增加内膜癌风险,高血压可能也会增加相关风险,但还不清楚是否因为其他合并的疾病导致风险增加。

3.遗传倾向

    Lynch综合征或遗传性非息肉结肠癌(HNPCC)的女性内膜癌、结肠癌和卵巢癌的风险均增加。常染色体显性综合征的特点在于遗传系变异发生在如下修复基因的错配之一:MLH1,MSH2,PMS2或MSH6。在70岁发生内膜癌的估计累积风险,在MLH1变异为54%,在MSH2变异为21%,在MSH6变异为16%。40岁后内膜癌风险显著增加,平均诊断年龄为46岁。散发内膜癌中可发现PTEN变异。Cowden综合征(多发性错构瘤综合征)患者中可发现PTEN变异,这种罕见常染色体家族综合征的患者乳腺癌、甲状腺癌和内膜癌的风险显著增加。BRCA遗传变异和内膜癌风险的关系仍有争议。

4.诊断评估

一项13个研究、2900例患者的研究发现,对于绝经后流血的患者行经阴道超声检查,以内膜厚度5 mm为临界值,诊断内膜癌的敏感性和特异性分别为90%和54%;如果以3 mm为临界值,敏感性和特异性分别为98%和35%;在检查结果阴性的女性中,评估前经阴道超声检查以3 mm为临界值,可以将内膜癌可能性从10%降至0.7%。最常用的门诊内膜癌取样器为Pipelle吸管。荟萃分析认为Pipelle吸管效果最佳,诊断内膜癌和内膜增生的准确性分别为99.6%和98%;但其他几种诊断器械的特异性也有98%。宫腔镜指导下的活检仍然是诊断金标准;与盲目D & C相比,宫腔镜下D & C准确性更高,诊断野更好。

如果初始诊断结果阴性,但是症状持续存在,应该考虑其他方案继续进行评估。

推荐:

  • 门诊应用Pipelle吸管对于绝大部分内膜癌的诊断可靠而准确(A级证据)。

  • 宫腔镜引导下内膜活检仍是诊断内膜癌的金标准(A级证据)。

  • 经阴道超声诊断内膜癌的敏感性和特异性很高,可用于内膜活检前分流患者(B级证据)。

  • 既往检查阴性的患者如果症状持续,应该行进一步评估,因为没有哪一项检查具有100%的敏感性(B级证据)。

5.转移的评估

内膜癌是手术分期,早期内膜癌的术前评估一般并不需要。但某些情况下需要对是否转移进行评估,如:患者不宜手术,或症状提示非常规部位的转移(骨骼,中枢神经系统等)。CT和MRI评估淋巴结转移的敏感性27% - 66%,特异性73% - 99%;而PET/CT的敏感性、特异性、阳性预测值分别为51% - 69%、90% - 100%和43% - 91%。PET/CT评估远处转移的敏感性、特异性、阳性预测值分别为100%、94%和63%。但是这些检测工具的卫生经济学、临床受益尚不明确。有研究提示CT较为昂贵,也很少改变评估后宫体肿瘤的处理,尤其是内膜样癌。

术前CA125和子宫外疾患(包括淋巴结转移)有相关性。其他研究则未发现CA125的诊断价值。选择性CA125评估对于无法行全面分期术以及高危组织学类型的内膜癌(如乳头状浆液性癌)的管理可能有所帮助。

推荐

  • 常规术前评估内膜癌转移并无必要(A级证据)。

  • CA125对于选择性内膜癌患者的管理计划可能有益,但目前并不推荐常规临床应用(C级证据)

6.内膜癌的诊疗——最佳实践

尽管绝大部分内膜癌女性病灶局限于子宫,但是全面分期术仍是内膜癌的首要治疗。在2009年修订的FIGO分期中,仍然推荐全面分期术:全子宫、双附件切除,双侧盆腔及腹主动脉淋巴结切除。

GOG LAP2的研究中,2616例内膜癌女性按照2:1的比例分配进行腹腔镜和开腹手术。结果25.8%腹腔镜组的患者因为暴露困难转至开腹组。腹腔镜术后中重度术后不良反应少于开腹组(14% vs. 21%;P < 0.001),术中合并症发生率类似。腹腔镜手术时间较长,但总住院时间超过2天的比例显著小于开腹组(52% vs. 94%;P< 0.001)。术后6个月腹腔镜组患者生活质量评分更高。荟萃分析并未发现不同手术方式之间生存的差别。同样,GOG LAP2研究中两组的5年生存率几乎相同,都是89.8%。两组总体复发率均低于预期(11.4%及10.2%)。根据这些结果,腹腔镜手术应是内膜癌手术的首选治疗。

腹腔镜手术在肥胖女性中比较困难。BMI为25的患者,从腹腔镜转至开腹的比例为17.5%,而BMI 34 - 35的患者这个比例为26.5%,BMI ≥ 40的比例则为57.1%。达芬奇手术系统则能应对这种挑战。虽然没有前瞻对照研究比较机器人腹腔镜和开腹或传统腹腔镜,但目前文献提示机器人腹腔镜能够提供类似于传统腹腔镜的好处,但技术上更为便易,可以完成肥胖女性的全面分期术。传统腹腔镜的消费较低,机器人腹腔镜的费用似乎要比开腹手术更低一些,尤其是考虑到恢复相关的社会花费。

腹腔镜术后穿刺点转移的比例很低,不足1%,且几乎都和晚期腹腔内甚或远处转移伴随发生。因此,穿刺点转移风险的顾虑不足以成为早期内膜癌患者拒绝腹腔镜手术的原因,无论是传统的还是机器人腹腔镜。

对于老年人、肥胖者或严重合并症的患者,开腹或腹腔镜手术的风险可能超过一开始的潜在好处。一些作者认为,对于早期内膜癌且手术风险很高的患者,阴道子宫切除可能比较合适。他们报道的生存率和腹式手术情况类似。

推荐

  • 内膜癌的初始治疗应该行全面分期术:全子宫、双附件切除,盆腔和腹主动脉旁淋巴结切除。例外的情况需要和专业领域内的专家进行咨询,如妇科肿瘤专家(A级证据)。

  • 腹腔镜应成为内膜癌治疗的标准手术路径(A级证据)。

  • 阴道全子宫切除对于有高危手术合并症风险的选择性患者可能适用(C级证据)。

  • 机器人辅助的腹腔镜分期术方便、安全(B级证据)。

7.淋巴切除在早期内膜癌中的地位

内膜癌淋巴结播散的确切评估仍有争议。盆腔淋巴结切除包括髂总动脉的尾侧,髂外动脉头侧的前方和内侧,闭孔神经前侧的闭孔脂肪垫的头侧等。腹主动脉旁淋巴结切除包括肠系膜下动脉至右侧髂总动脉中段之间覆盖下腔静脉尾侧的淋巴组织,以及肠系膜下动脉中段至左侧髂总动脉中段之间覆盖腹主动脉和左侧输尿管之间区域的淋巴组织。充分的淋巴切除要求切除淋巴结呈现病理变化,但是对于切除数目并没有要求。因此,有些术者会采取选择性淋巴结活检而非全部切除。如果只是活检的话,回顾性资料显示多点活检的患者其生存要优于有限活检或不活检的患者。对行淋巴结活检需要警惕,因为视诊和触诊对于阳性淋巴结均不够敏感;另一方面,行淋巴结活检的患者不足10%发现有淋巴结受累。

尽管手术分期有明确的标准,手术医师对于必要的淋巴结切除范围仍有争议。焦点围绕着是否所有患者都需要行完全的双侧淋巴结切除。盆腔淋巴结阴性的患者腹主动脉旁淋巴结可能阳性。一项大规模回顾性研究中,734例患者存在腹主动脉旁淋巴结病变,对于盆腔淋巴结阴性的情况,1% - 1.6%的患者会有腹主动脉旁淋巴结转移,低级别和高级别病变的比例是一样的。因此,他们推荐行盆腔淋巴结切除,并行有限的肠系膜下腹主动脉旁淋巴结活检,或行淋巴造影。其他数据提示腹主动脉旁淋巴结切除可能只需应用于高危的病理类型。一项281例患者的前瞻性研究发现22%高危病理的患者有淋巴结转移,其中51%有腹主动脉旁和盆腔淋巴结转移,33%仅有盆腔淋巴结转移,16%仅有腹主动脉旁淋巴结转移。因为77%的腹主动脉旁淋巴结转移超过肠系膜下动脉之上,作者认为,高危类型的患者应该行系统性盆腔淋巴结切除,并扩展腹主动脉旁淋巴结切除范围至肾静脉水平。低级别病变(1 - 2级内膜样病变,肌层浸润< 50%,肿瘤直径≤ 2 cm)并没有淋巴病变,不能从系统性淋巴结切除中受益。

系统性手术分期非常重要。GOG 33发现临床判断为所谓I期的患者,9%有淋巴结转移,6%有腹主动脉旁淋巴结转移,5%转移至附件,6%有其他宫外转移。系统性手术对辅助治疗还有分流作用。GOG 99定义了一类中低危的早期内膜癌患者,可能因为辅助治疗而受益(改善无疾病生存率和局部复发)。患者是否进行放疗取决于年龄和病理因素:级别(2 - 3级),浸润深度(外三分之一),淋巴血管间隙浸润。在GOG 33中,22%临床I期的患者有外三分之一肌层的浸润,15%具有淋巴血管间隙浸润,均适合进行辅助性放疗。

系统性淋巴结切除也有其风险。5% - 38%盆腔淋巴结切除的患者会发生淋巴水肿,会影响生活质量。其他风险包括血管损伤、蜂窝织炎等。为了避免淋巴水肿,可以将盆腔淋巴切除的范围局限于在旋髂静脉以上,避免切除髂外血管尾侧的旋髂淋巴结。

在GOG 33中,15% - 25%的临床I期患者存在需要放疗的高危因素;5% - 9%的患者因为子宫外受累而分期升级。在GOG 99定义中高危的I期患者在系统手术后随机接受观察或放疗,观察组和放疗组的复发率分别为12%和3%,总体生存率没有区别。虽然单中心的回顾性研究支持对所有级别的肿瘤进行淋巴切除,但是一项利用全国数据库的大型系列研究仅支持对3级的肿瘤行淋巴切除,1级或2级的肿瘤并不会因淋巴切除而受益。一项观察研究发现,对于中高危患者,腹主动脉旁淋巴结切除能够改善生存,但是低危患者却不能因此受益。有研究者发现淋巴切除的好处取决于手术切除的淋巴结数目。目前尚无随机对照研究支持对早期内膜癌行淋巴切除。

部分随机研究反对手术分期。Pancini及其同事的研究(514例患者)、ASTEC研究(大型多中心欧洲研究,包括1408例患者)都发现盆腔淋巴结切除并未改善患者的无疾病生存。ASTEC研究中具有复发的中高危因素的女性术后进行了随机予以放疗或观察的处理。结果并未发现无疾病生存率之间的差别。因此研究者并不推荐对于早期内膜癌患者进行常规盆腔淋巴结切除。

但是也有作者对ASTEC研究提出批评,指出其存在放疗选择上的偏倚。系统性手术对于放疗的作用在这项研究中被掩盖了,因为仅有50%的高危患者随机接受了放疗。另外,7% - 9%的低危患者以及53% - 61%有淋巴结转移的晚期患者没有接受随机过程。以高危标准判断,淋巴切除组和未切除组并不平衡,淋巴切除组的病例中,另有3%更多的高危组织学类型、3%更多的高级别病变、3%更多的淋巴血管间隙浸润以及10%更多的深肌层浸润。这个差别很可能影响研究判断生存差异的权重。ASTEC也没有提供有关盆腔淋巴结用于指导放疗的信息,因为患者术后即随机接受放疗,并没有就淋巴状态进行分析。腹主动脉旁淋巴结切除的好处也没有强调,因为患者只是进行了腹主动脉旁淋巴结的触诊和选择性取样。

乳腺癌和黑色素瘤治疗中前哨淋巴结的概念也逐渐引入妇科肿瘤。Khoury - Collado和同事评估了266例内膜癌的淋巴造影,成功识别了223例前哨淋巴结,12%为阳性,3%通过免疫组化确认为转移。另一项研究利用前哨淋巴结升级了10%的低危患者以及15%的中危患者。这种技术可以用于判断哪些患者能够受益于淋巴切除。

推荐

  • 下述情况的患者由于复发率低,可能不需要淋巴结切除:1 - 2级的肿瘤,不足50%的肌层浸润,肿瘤直径≤ 2 cm(B级证据)。

  • 淋巴切除可能改变或消除辅助治疗的必要及其相关合并症(B级证据)。

  • 前哨淋巴结切除可能减少标准淋巴切除的相关合并症,可能增强早期内膜癌手术分期的好处(I级证据)。

8.晚期内膜癌的手术治疗

约10% - 15%的内膜癌新发病例存在子宫外转移,导致了超过50%的内膜癌相关死亡,生存率仅有5% - 15%。由于病例较少,还没有随机前瞻研究提供最好的治疗选择。因此,治疗通常包括根治性手术,接着就是放疗、化疗和新型药物治疗的任何组合。

对于FIGO III - IV期内膜癌,治疗模式是包括手术、化疗和放疗的多学科治疗,其中细胞减灭术是最重要的部分。多项回顾性研究强调了理想的细胞减灭术对于III - IV期内膜癌治疗的作用。每项研究都发现理想的减灭术后无疾病生存和总体生存都有显著统计学意义的改善。

细胞减灭术的效果对于生存非常重要,是晚期内膜癌的独立的预后因素。肿瘤不能切净的患者,无论进行什么治疗,中位生存仅有2 - 8个月。理想减灭术的患者其生存是亚理想减灭术患者的两倍。术后仅有显微残留的患者中位生存40个月,而残留病灶小于1 cm的患者其中位生存仅有15个月。没有病灶残留的患者和有任何残留病灶的患者其中位生存分别为40个月和19个月。无论术前病灶体积多大,在理想的减灭术后,术前小体积肿瘤(< 2 cm)和大体积(> 2 cm)转移灶在生存率上并没有显著差别。

再次肿瘤细胞减灭术对于复发病灶也有好处。无论复发病灶位于盆腔还是腹腔,再次细胞减灭术都可以改善无进展生存和总体生存。生存也取决于如下因素:复发的种类(孤立复发还是癌性复发),理想减灭术的能力,初始治疗到复发的时间等。复发内膜癌再次肿瘤细胞减灭术后的中位生存为39 - 57个月。对于既往放疗的患者,如果出现局灶复发,盆腔廓清术是唯一的治疗选择,但是术后的合并症(60% - 80%)和死亡率(10% - 15%)都很高。尽管如此,有报道术后5年生存率可达20% - 40%。

推荐

  • 对于晚期或复发内膜癌患者,积极的细胞减灭术改善无进展生存和总体生存(C级证据)。

  • 对于既往接受放疗的晚期或复发的内膜癌患者,廓清术是唯一的治疗方案(C级证据)。

9.辅助治疗

对于早期内膜癌患者选择恰当的辅助治疗非常困难。在研究终点是5年总体生存率的情况下,目前没有证据支持任何形式的辅助治疗应用于早期内膜癌患者。另外,“早期”内膜癌也存在下述两类患者从而影响判断:已经行全面分期术、接受了恰当的淋巴结评估的患者,以及并未行全面分期的患者。

最常见的辅助治疗是放疗,传统上认为化疗对内膜癌没有作用。FIGO 1 - 2级内膜癌的患者如果病灶局限于肌层内二分之一,无论是否行全面分期术,都将不能从术后治疗中获益。但是数项大型研究发现某些辅助治疗值得考虑(参见图1)。

目前还不清楚有复发风险的患者在全面分期术后行放疗是否有价值。这些风险包括年龄,分级,淋巴血管浸润,肌层浸润深度等。辅助性放疗可以降低局部复发率,但对于总体生存没有作用。这个发现已经得到数项随机研究的证实:尽管局部复发得到控制(复发率降低64%),辅助性全盆腔外照射并不改善FIGO 1988年I期或IIA期患者疾病特异的生存或总体生存(参见表1)。这种情况可能是由于既往没有放疗的患者在复发后通常接受抢救性治疗的缘故。另外,既往没有接受放疗的患者在复发后其生存率要优于曾经接受放疗的患者。

在中高危的内膜癌患者中,阴道短距放疗和全盆腔放疗相比,可以取得相同的局部控制效果,从而改善疾病特异生存和总体生存。这种情况适用于所有患者,无论其是否进行了全面分期手术。短距放疗的胃肠道毒性反应更低,生活质量更好。

有作者考虑化疗对于中高危患者是否有效,但没有随机数据支持。两项随机研究在中危和高危患者中比较了辅助性化疗和全盆腔放疗(参见表2),和放疗相比,化疗并不能改善生存。但这些研究中大部分患者是高危型,因此难以得出明确的结论。和进一步治疗相比,全盆腔照射对生存并没有什么有益影响。但是进行比较的文献有明显的缺点,其结果应该仔细解释。GOG正在招募中高危患者进行全盆腔放疗或化疗结合阴道短距放疗,从而判断辅助性化疗的效果。透明细胞癌和浆液性癌患者辅助治疗的价值尚不明确,唯一的资料也是回顾性的。

推荐

  • 某些I期或II期内膜癌行放疗可以降低局部复发率,但并不影响总体生存(A级证据)。

  • 对于早期内膜癌患者,阴道短距放疗应该是辅助性放疗的首选(A级证据)。

  • 辅助性化疗治疗I期或II期内膜癌目前没有可行的证据支持(C级证据)。

10.晚期疾病的治疗

晚期内膜癌包括一大群异质性患者,定义理想的治疗方案非常困难。

化疗已经从复发或不可手术疾病的姑息治疗扩展到细胞减灭术后的应用。转移的患者,即使已经切除到微小残余的程度,复发率仍很高,辅助治疗可以改善预后。晚期内膜癌患者行辅助性盆腔放疗,伴有或不伴扩展域的放疗,均可显著减少盆腔复发。但是放疗野之外的复发影响了长期生存,从而支持化疗在晚期内膜癌辅助性或挽救性治疗中的价值。

对于晚期患者,很难判断化疗、放疗或二者结合哪一种方案能改善结局。现有资料来自不同设计方案、不同治疗联合以及不同治疗人群。数据显示放疗和化疗能够显著改善子宫乳头状浆液性癌(UPSC)患者的预后。2006年GOG的研究证实化疗(阿霉素+顺铂)优于全腹腔放疗,但毒性反应更大。有两项研究中42例不可切除的III期或IV期患者在化疗后放疗,中位生存超过2年。最近有两项研究(NSGO/EORTC研究和MaNGO研究)包含了534例手术的内膜癌患者,分期为I - III期,没有残留病灶,预后因素提示高危。患者随机接受了辅助性放疗伴有或不伴有序贯化疗。在NSGO/EORTC研究中,联合治疗组减少了36%的复发或死亡风险(HR 0.64),但没有显著差异。MaNGO研究也发现了相同的倾向(HR 0.61)。汇总分析发现,对于术后没有残留的高危患者,放疗之外的辅助性化疗改善无进展生存,但不影响总体的5年生存率。

腹主动脉旁淋巴结转移的患者在扩展野放疗后的长期生存率仅有50%。一项研究探讨在盆腔和腹主动脉放疗后化疗的效果,患者有75%的生存率,优于既往单纯放疗的结果,提示联合放化疗有其优越之处。

放疗也用于晚期内膜癌,但是效果并不清楚。多项研究发现放疗可以降低局部复发,但是绝大部分没有发现总体生存的差别。一项回顾性研究对FIGO IIIC期、病理确认盆腔和腹主动脉旁淋巴结转移的患者进行了评估,但仅有17例患者符合入选标准,13例行外盆腔照射,4例行全腹部照射。5年无疾病生存和总体生存率分别为81%和72%,但研究的异质性限制了其应用。FIGO IIIC期、非浆液性、非透明细胞癌的一项回顾性分析发现,患者行分期术后,放疗的患者预后优于那些没有放疗的。这项研究的人群和方法也存在异质性,放疗组中很多患者接受了放疗和化疗。一项GOG研究以全腹腔放疗治疗III-IV期术后的患者,3年总体生存率仅有34.5%,大块残余的患者无一生存,提示对于初始细胞减灭术后有残留病灶的患者,全腹腔放疗没有治愈作用。

两项随机研究比较了阿霉素+顺铂(AP)vs.阿霉素的治疗方案,结果发现联合方案的反应率较好,但是生存没有显著差异。GOG 177在273例FIGO III-IV期、有可测量病灶且初次化疗的女性,或复发女性中,比较了紫杉醇、阿霉素和顺铂(TAP)vs. AP的效果,结果TAP的OS、无进展生存显著更好,但化疗的毒副反应也较大,39%的患者经历了2-3度的外周神经毒性,而AP组仅有5%的患者发生2-3度的外周神经毒性。最近一项研究比较了TAP vs. 紫杉醇+卡铂(TC)的方案,结论还不成熟。另一组报道了III-IV期内膜癌行理想的细胞减灭术后予辅助性TC化疗,3年疾病特异的生存率为56%。但是治疗存在显著的异质性,21%的患者接受了外照射,10%接受了阴道短距放疗,其余接受了个体化治疗。60%的患者为UPSC或透明细胞癌,而GOG 122中这些病理结果的患者比例仅为25%;而且前一项研究中IV期的患者是后者的两倍多。另一项小规模回顾性研究比较了顺铂+阿霉素+环磷酰胺(CAP) vs. TC。TC组3年PFS和OS分别为50.0%、75.0%,CAP组则分别为37.5%和50.0%。尽管两组间没有显著差异,化疗毒性却差别很大,TC组毒性较小。晚期UPSC预后较差,最近的研究显示每三周应用TC至6个周期有一定效果,但是绝大部分患者(73.7%)在随访期间肿瘤复发。

最近剂量密集化疗(dose-dense chemotherapy)在妇科肿瘤领域获得关注,因为这种治疗已经改善了卵巢癌的预后。在一项晚期内膜癌的研究中,患者分为大块残留和显微残留两组,均接受第1、8、15天的紫杉醇和第1天的卡铂(AUC 6)。平均随访95个月后,显微残留组的患者中85%存活。大块残留的患者20%完全缓解,66%部分缓解。另一项研究在复发性或晚期内膜癌患者中进行,每三周一次化疗,在第1和第8天应用紫杉醇和卡铂(AUC 4)。晚期内膜癌的PFS是10个月。在分析时,经过中位10个月的随访,57%的患者仍然存活。但研究中患者没有按照残留病灶进行分类,绝大部分为UPSC,使得对资料的解释非常困难。无论如何,这些研究说明剂量密集的TC对于晚期内膜癌和显微残留的患者是合理的选择。

化疗对于靶向组织具有良好控制,但是没有系统性保护作用。因此,有些研究者对于上腹部没有明显病灶的患者联合放化疗是最理想的。2004年完成的一项研究中III/IV期内膜癌患者接受了三个周期的顺铂+表阿霉素+环磷酰胺(21天一个周期),随后进行放疗。第9年时IIIA/B期和IIIC/IV期的患者其生存率分别为73%和44%。虽然结果喜人,但治疗仍存在异质性,理想方案尚待明确。不过,系统性化疗联合放疗确有治疗收益。

多项研究检查了所谓的三明治(中间型)治疗:3个周期化疗后接着放疗,再接着3个周期的化疗。一项研究中IVB期患者在细胞减灭术后接着行铂类为基础的单纯化疗、放化疗或单纯放疗,这三组的生存没有差异。还有报道放疗后化疗有一定效果,但是20%的患者不能完成治疗,主要是由于血液学的毒副反应。这项研究比较了TAP和AP,结果发现生存没有显著差异,但TAP的毒性更大。大块残留的患者中,TAP的生存是AP的两倍(37.5% vs. 16%),提示TAP可能对于残留病灶的患者有效。Geller及其同事发现,晚期内膜癌的患者接受卡铂+多西他赛/紫杉醇的化疗结合三明治型的区域放疗,其生存率最高,毒副反应可以接受。两组病例系列的5年生存率为79%。在TC组,第1、3、5年的PFS分别为100%、80%和74%,OS分别为100%、88%和79%。对于12例内膜样腺癌患者,第1、3、5年的PFS分别为100%、80%和70%。多中心回顾性研究比较了三种方案:1)放疗后化疗(3年PFS/OS = 47%/54%),2)化疗后放疗(3年PFS/OS = 52%/57%),3)化疗后放疗再化疗(3年PFS/OS = 69%/88%)。这就提示三明治技术可能优于其他两种方案。但是研究也存在显著的设计缺陷,很难可靠地认为三组间生存存在显著差别。并没有其他实体肿瘤的数据说明三明治型的化疗和放疗有理论根据。

在一项GOG的II期研究中,晚期内膜癌以他莫昔芬+周期性甲羟孕酮进行治疗,反应率为33%,中位PFS和OS分别为3个月和13个月。其他分化良好或激素受体阳性的肿瘤中也观察到治疗有效。结果提示他莫昔芬和甲羟孕酮联合治疗晚期或复发内膜癌有其活性,无论肿瘤级别或激素受体状态。

推荐

  • 化疗能够改善晚期内膜癌患者的结局(A级证据)。

  • 化疗和放疗联合可能要比单一治疗提供更好的结局(B级证据)。

  • 对于大块残留的患者,紫杉醇和卡铂的化疗与其他文献报道的方案一样有效,但是毒性更小(B级证据)。

11.内膜癌和卵巢癌双癌

内膜癌和卵巢癌双癌的患者要比内膜癌或卵巢癌的患者更加年轻,级别较低,多为早期阶段。双癌通常合并子宫内膜异位症,预后好于其他类型的癌症。荷兰一项人群为基础的研究旨在探讨双癌的病理途径。结果在内膜中新发的原发癌症为157例(2.9%),观察到的双癌病例/预期病例的比值估计为3.6(95% CI 2.7-4.7)。所有卵巢癌患者的平均诊断年龄为59.6岁;新发恶性肿瘤的157例女性平均年龄58.6岁;研究中双癌患者的卵巢和内膜病变均为子宫内膜样。

一项最近的研究发现,107例双癌中7例符合Lynch综合征的临床或分子学标准,绝大部分情况下两种肿瘤均为内膜样的。除非有HNPCC相关癌症的家族史,Lynch综合征的发生率较低。因此,家族史对于决定是否检测HNPCC非常关键。但有些中心推荐以流程图或列表对内膜癌患者进行广泛的或扩大的筛查以检测Lynch综合征。

12.内膜癌保留生育的治疗

约30%的患者诊断内膜癌时不足54岁,9%不足44岁,20%在45-54岁之间。常见的猜想这些患者病变较早、恶性程度较低,但是人群为基础的一项注册中(Geneva Cancer Registry),44例(3.2%)的内膜癌患者为45岁或更年轻,但仅有8例是IA期、1级病变。因此选择保留生育功能的患者时需要小心。

年轻女性发生内膜癌的最常见高危因素是:增加的BMI,未产,和不规则的月经周期。小于45岁的女性,如果BMI超过35,发生内膜癌的风险增加22倍。遗传体质可能也有影响。目前还不确定内膜癌是否增加HNPCC的变异率。

内膜癌保留生育功能的选择至今不是标准治疗,有关长期的和妊娠相关的结局的资料比较有限。对于需要保留生育功能的患者,诊刮是较好的评估肿瘤级别的方案。一项研究发现,全子宫切除术后,诊刮的患者有10%诊断升级,而内膜活检的患者则有26%诊断升级。一项研究比较了经阴道超声、CT、MRI预测肌层浸润深度的情况,发现这三者的准确性、敏感性、特异性分别为69%/50%/81%、61%/40%/75%和89%/90%/88%。因此MRI可能是评估肌层浸润的首选工具。其他有用的干预包括腹腔镜分期、激素受体状态测定等。

没有侵犯的、1级内膜癌患者似乎是保留生育功能的理想候选人,尚没有确定的达成共识的指南。仔细地评估肿瘤有无侵犯和转移至关重要。表3是识别保守治疗适合候选人的流程。

对于需要保留生育功能的年轻女性,或者无法进行手术的内膜癌患者,孕激素是保守性激素治疗的主流。最常用的孕激素是醋酸甲羟孕酮(MPA)和醋酸甲地孕酮。宫内孕激素释放系统可能也是可接受的选择。一项行保守治疗的研究中,231例患者50%应用MPA,23%应用甲地孕酮,其他较少应用的药物包括:其他种类的孕激素,口服避孕药,他莫昔芬,和含药的宫内节育器。总体反应率68%,总体复发率为12%。47%的患者治疗小于6个月,17.3%在7至9个月间,仅13%长于9个月,其他患者情况并不清楚。

孕激素治疗的剂型、时程、给药方式和随访均不明确。绝大部分资料为回顾性病例系列。在一项II期的前瞻性研究中,40岁及其以下年龄的、IA期或不典型增生的患者以口服MPA治疗了26周。尽管总体反应率为68%,但在获得完全缓解的患者中47%复发。对于完成生育的患者,如果保守治疗失败,大部分研究者明确推荐手术。在大规模系列报道的基础上,表4提供了药物选择、途径、剂量和时程的指南。

一项病例系列和系统性研究显示,50例行保留生育的内膜癌患者中总计65次妊娠、77次活产。这些妊娠来自辅助生育和自然受孕。一例母亲因为复发死亡。另一组报道了总体妊娠率为35.7%(78/218),约18%的女性需要辅助生育技术。

一般说来,即使早期内膜癌也需要切除双附件,因为卵巢可能是隐匿转移的部位,切除卵巢可能降低复发或后续卵巢癌的风险。一项研究中,175例中位年龄38.5岁的、没有切除双附件的女性中,经过55个月的随访,总体生存为93.3%,7例复发。但没有IA期的患者复发;所有复发均为非内膜样癌的病理类型、深肌层浸润、宫颈间质浸润或辅助治疗不足的情况。同样,利用Surveillance, Epidemiology, and End Results数据库的研究也没有发现早期内膜癌患者保留卵巢的死亡情况。但是也有研究提示在早期内膜癌人群中,同时发生卵巢癌的比例可能高达19%,应该考虑双附件切除。

推荐

  • 考虑保留生育功能的女性应该通过诊刮、MRI和其他诊断性方案进行评估,旨在排除晚期或高危疾病(A级证据)。

  • MPA和醋酸甲地孕酮是最常用于早期内膜癌保留生育功能治疗的孕激素(A级证据)。

  • 内膜癌的年轻女性中在全子宫切除时保留卵巢是可行的,但应个体化(C级证据)。

  • 对于有HNPCC变异或家族史提示遗传性倾向的女性行双附件切除是合适的(B级证据)。

13.特殊的问题

在全子宫切除术后发现内膜癌的患者,是否行再次手术行全面分期需要仔细衡量。全面的病理回顾对于尽可能提供子宫癌症特点极为重要。这些特点包括组织细胞类型,核分裂相,FIGO分期,肌层浸润深度,淋巴血管间隙浸润及肿瘤大小等。如果发现是子宫内膜样癌,1或2级,体积较小,浅表肌层浸润,那么可能并不需要进一步干预,因为这些特点相关的宫外疾病或复发的风险很小。具有宫外播散或复发的高中危风险患者、高危组织学类型的情况、老年患者应该考虑全面分期术。如果患者适合手术,全面分期术或有助于避免不必要的辅助治疗,或能指导辅助治疗。如果患者情况不适合手术,且具有宫外播散或复发的高中危风险,应该行CT、MRI甚或PET/CT及CA125等方案评估是否存在宫外疾病。根据诊断评估的结果决定是否行辅助性放疗和(或)化疗。

推荐

  • 因为其他原因行全子宫切除、术后发现内膜癌的女性,应该根据年龄、组织学特点、子宫肿瘤特点评估宫外播散或复发的风险,并根据这些发现行个体化治疗(C级证据)。

14.放疗作为首选治疗

对于不能行子宫切除或手术分期的内膜癌患者,放疗仍然是控制局部病变的可行选择。数项研究已经对此进行了研究,初次放疗后5年的OS在39%-71%。

现代影像学技术(如CT、MRI或PET/CT)用于评估宫外疾病,在放疗结束后予以辅助性化疗,可能改善女性的预后。高危组织学类型的情况,如3级内膜样癌,透明细胞癌,乳头状浆液性癌,癌肉瘤等,应该自然而然地考虑到辅助性化疗。

推荐

  • 不适合手术的选择性的内膜癌患者应该首先考虑放疗,随之进行化疗(B级证据)。

15.监测和随访

内膜癌监测和随访的目的是发现并治疗复发性疾病,从而达到治愈或改善生存的目的。不幸的是,尚没有前瞻性研究评估监测的价值。NCCN目前的指南推荐2年内每3-6个月行体检,此后6-12个月随访一次。SGO的综述推荐对于任何可疑的复发相关的新发症状行系统的窥器检查、盆腔检查和阴道直肠检查。NCCN推荐性阴道细胞学检查以检查残端复发,并每年行胸片检查。SGO的综述并不建议这些评估,认为绝大部分阴道复发可以通过单纯体检而获得诊断,而胸片对于无症状复发的应用价值很小。SGO进一步推荐对于怀疑复发的女性以CT对于胸腹部和盆腔进行扫描,或行PET/CT检查。

推荐

  • 内膜癌患者完成治疗后的2年内,每3至6个月应该行彻底的窥器、盆腔和阴道直肠检查,并对可能的复发相关的新发症状(如阴道流血,盆腔痛,体重下降,乏力等)行仔细评估,此后每6至12个月检查一次(C级证据)。

  • CA125、阴道细胞学和胸片的价值仍有争议(B级证据)。

  • 只有在怀疑复发的时候才考虑CT和PET/CT检查(C级证据)。

16.激素替代治疗

雌孕激素结合的激素补充治疗(HRT),似乎有增加内膜癌的倾向,无论应用小于5年(HR 1.40;CI 0.82-2.38)或5年以上(HR 1.63;CI 1.12-2.38)。如果暴露超过10年,无论是长周期的HRT(HR 2.95;CI 2.40-3.62)还是序贯的HRT(HR 1.38,CI 1.15-1.66),内膜癌风险均会增加。醋酸炔诺酮和MPA的风险没有显著差异。替勃龙可能不增加内膜癌风险。尽管长周期和序贯的HRT似乎增加内膜癌风险,连续HRT或雌二醇+左炔诺孕酮宫内缓释系统降低内膜癌的风险。

荟萃分析显示,应用HRT的女性,其BMI和内膜癌风险显著相关,BMI超过27的女性尤为明显,在从来没有暴露于HRT的情况更是严重。一项欧洲的研究发现,和从未应用HRT的情况相比,仅应用雌激素的女性(HR 2.52,CI 1.77-3.57)、应用替勃龙的女性(HR 2.96,CI 1.67-5.26)和应用雌孕激素HRT的女性(HR 1.41,CI 1.08-1.83)内膜癌风险均增加,但是不同处方、不同孕激素种类的情况也有差异。HRT和风险的关系在年纪较大、体型瘦弱或吸烟史的患者中更加显著。

推荐

  • 考虑HRT的女性应该仔细评估风险和收益,如果决定开始治疗,保留子宫的患者应该加用孕激素以减少内膜癌风险(A级证据)。

表1. I/II期内膜癌行辅助性放疗的随即对照研究。


表2. 评估“高中危”内膜癌化疗的随即对照研究。


表3. 内膜癌保守治疗理想候选人的相关因素。


分化良好的内膜癌,1

没有肌层浸润

没有宫外转移(没有卵巢双癌或转移,没有可疑的腹膜后淋巴结

推荐用于评估的方法

  1. 1.       诊刮

  2. 2.       增强MRI

  3. 3.       宫腔镜(最理想的)

  4. 4.       雌孕激素受体状态,分子诊断标记物如p53(最理想的)

腹腔镜分期(最理想的)或腹腔镜评估附件有无受累

强烈要求保留生育

没有药物治疗的禁忌

患者理解和接受这并非标准治疗(知情同意书)

表4. 内膜癌药物治疗的选择。



文献来源:1)    Burke WM, Orr J, Leitao M, et al. Endometrial cancer:A review and current management strategies: Part I. Gynecol Oncol.2014;134(2):385-392.

                                  2)   Burke WM, Orr J, Leitao M, et al. Endometrial cancer:A review and current management strategies: Part II. Gynecol Oncol.2014;134(2):393-402.