蒋宇林教授专访:把握原则,强调规范,正确认识NIPT技术的发展与应用

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2018-8-24 阅读


【专家简介】蒋宇林,副教授,北京协和医院妇产科。作为核心成员参与国家围产领域多项国家级科技支撑计划的研究工作,现任国家产前诊断技术专家组秘书、中国优生科学协会出生缺陷控制专业委员会委员及全国青年委员会主任委员、中国医师协会青春期医学分会临床遗传学组委员、中国医师协会计划生育分会临床遗传学组委员。擅长产前诊断、胎儿异常的诊治、遗传性疾病、双胎的围产期管理。


 



1、临床实践——NIPT的应用优势和应用模式

 

现在,NIPT是孕妇群体较为关注的一项21-三体、18-三体、13-三体综合征孕期筛查技术。211813-三体综合征临床发生率高,出生致残率高,在NIPT诞生之前的很长一段时间以来,临床主要通过血清学唐氏筛查和/或超声手段进行筛查,虽然这些手段尤其是血清学筛查对临床有一定帮助,但其仍存在筛查检出率和筛查效率相对较低的问题,一旦漏检导致唐氏儿出生,将给社会和家庭带来沉重负担,基于这种现状,我国自2010年开始,NIPT技术逐步进入临床。

 

NIPT即母体外周血胎儿游离DNA检测,俗称无创产前检测或无创DNA检测,是利用孕妇外周血中胎儿游离DNA进行高通量测序从而计算胎儿患染色体非倍体疾病风险的检测方法,在临床上定位为接近诊断的筛查方式。NIPT与血清学筛查方法相比,检出率和筛查效率都有很大提升,对21-三体综合征的检出率在98-99%以上,18-三体、13-三体综合征检出率也达95%以上,假阳/假阴性率都很低,胎儿误诊风险也很低。这项技术在临床上一经实施,推动了产科临床筛查工作质量的大幅提升。

 

目前,我国NIPT检测应用相对普遍,全国许多医院都开展了这一技术,每年的检测例数可达数百万,是一种非常重要的新生儿出生缺陷疾病筛查方案。蒋宇林教授认为,在临床的应用路径主要体现在以下两个方面:①作为一线筛查手段,在孕妇唐筛时段直接进行NIPT检测;②作为高度精准的筛查模式中的重要环节,在血清学唐筛和超声筛查之后应用,即血清学唐氏筛查提示高风险后,继而进行NIPT筛查,如经双重验证均提示孕妇为高风险,则进入产前诊断流程,在临床上这种筛查模式也称为NIPT的二线筛查。在我国,以上两种NIPT临床应用路径都存在,主要受众人群大概有三类:①对于一些年轻孕妇,虽然本身无相关合并症,但更愿意选择精准度更高的筛查手段,而不考虑价格问题;②有一些孕产妇群体,希望获得更多的保障,便会在血清学唐筛之后,再次行NIPT检测;③由于超声和血清学唐氏筛查都有孕周限制,对于错过传统筛查时期的孕妈妈,可以进行NIPT检测,也称之为补救性筛查。

 

总而言之,NIPT属于新的筛查技术,在临床广泛应用,目前在临床定位为准确度相对较高的筛查技术,在我国与其他筛查技术共存,共同构成了我国新生儿出生缺陷孕期筛查体系。

 

2、明确观念——NIPT是产前筛查而非产前诊断技术

 

随着NIPT技术在临床应用越来越广泛,逐渐发现NIPT存在较低比例的假阳/假阴性率,甚至漏诊情况的产生。但NIPT的临床定位为产前筛查技术,所谓筛查就是指其结果为非结论性,只提示受检孕妇的胎儿患21、18、13-三体综合征的风险是高风险还是低风险,不能作为诊断结果。要确诊胎儿是否患有染色体异常,还要通过羊水穿刺、脐血穿刺这些介入性诊断技术。因此说,NIPT检测只能给出筛查的结论,希望全国临床医生都能够准确把握这点。

 

3. 假阳/假阴——会辨别NIPT结果判读的影响因素

 

NIPT假阳性是指胎儿本来正常,但NIPT结果却显示高风险;假阴性则表示本来胎儿有21、18、13号染色体数目异常,但NIPT结果却显示低风险,有可能造成漏筛,从而因临床误判或漏诊最终导致缺陷儿出生,造成家庭和社会的沉重负担。显然,NIPT假阴性更为可怕。不过,据临床数据显示,NIPT假阴性发生率很低,但为避免假阴性造成的严重后果,即便NIPT提示为低风险,也要进行后续孕期检查,若发现胎儿异常仍需考虑介入性产前诊断。相对而言,假阳性的发生率略高一些,所以在临床筛查过程中一旦出现NIPT结果异常,一定要进行产前诊断确诊,切不可依据NIPT的高风险结果直接终止妊娠。

 

导致NIPT假阴性和假阳性的原因很多,常见于以下几种情况:①NIPT检测的遗传物质是来源于胎盘而非胎儿本身。虽然在绝大多数情况下,胎盘和胎儿的染色体成分相同,但也存在两者不一致的情况。所以,当用胎盘的遗传学诊断来代表胎儿时就难免会有判断失误的风险。②NIPT检测结果还会受到母体外周血液中胎儿组分浓度的影响。母体外周血液中胎儿游离DNA的浓度是因人而异的,如果母体血液中胎儿游离DNA浓度较低,NIPT的检测结果就会出现误差,甚至于检测失败。比如一些超重的孕妇,由于外周血中胎儿游离DNA的浓度较低,就会影响临床对NIPT结果判读的准确性。③在一些妊娠相对复杂的情况中,如双胎妊娠、辅助生殖妊娠时,由于不同来源、不同胎儿的遗传物质可能相互干扰,也影响到检测结果。

 

4.准确判读——熟读《规范》严格把握NIPT应用指征

 

由于上述这些情况都可能影响NIPT结果的判定,因此,国家卫生健康委员会 (原卫计委) 2016年出台了《高通量基因测序产前筛查与诊断技术规范》,大家可以在国家卫健委官网下载、参考学习。该规范对NIPT技术的影响因素和应用原则进行详细的归纳和总结,形成NIPT技术临床应用的指南性意见。在使用范围中,《规范》将受检人群分为适用人群、慎用人群和不适用人群三方面。经过近两年的临床应用,该规范起到了很好的临床指导作用。因此,建议临床医生熟读《规范》内容,严格按照规范的NIPT应用人群,把握NIPT检测指征,这将会大大提高NIPT的检测效率,避免过多的假阳性、假阴性发生。

 

5.重点笔记——胎儿结构异常忌行NIPT

 

超声是孕产妇妊娠过程中的常规检查项目。在此过程中,有时超声会发现胎儿出现结构异常。这种结构异常很有可能为某个遗传综合征或遗传缺陷疾病在胎儿结构层面的体现。所以当出现这种情况时临床医生需要考虑患病胎儿是否还合并遗传方面疾病。但我们并不建议对此类人群进行NIPT检测来排除胎儿的染色体问题。主要原因为导致胎儿结构异常的遗传学因素很多,不单单只有21-三体、18-三体、13-三体综合征这三种疾病,往往为其他相对罕见的遗传学异常疾病。如果仅仅行NIPT检测,即便结果提示低风险,也不能排除其他更严重的的染色体或基因异常疾病。

 

因此,在《规范》中明确规定,超声提示胎儿结构异常是NIPT的不适用人群。蒋教授也表示,单独提出这点是因为发现许多同仁在临床实践过程中经常在这方面出现处理不得当的情况。同时这种情况的发生也反映出在某些情况下,NIPT正常的孕妇也可能在后期行超声检查时发现胎儿结构异常,这也是导致临床出生缺陷疾病漏诊、漏筛的一大方面原因,因此医务人员不能因为NIPT结果为正常就不在考虑胎儿存在遗传学或染色体异常问题的可能,一定要严格把握NIPT筛查指征,符合产前诊断的孕妇一定要建议其行介入性诊断。

 

6.培训质控——加强NIPT的临床规范化应用

 

目前,NIPT在临床的应用存在缺乏规范化开展的问题。虽然对检测实验室的进一步质控和例行检查非常需要,但对临床医生加强关于NIPT技术、检测结果评价、《规范》介绍等方面的培训和临床质量质控,从而进一步提升临床医生对NIPT技术特性的掌握和NIPT检测效率,同样也是非常需要的。比如通过以上工作的开展,使临床医生了解到NIPT属于一项筛查技术而非诊断,其结果存在一定的不确定性;NIPT检测的结果来源于胎盘而非胎儿本身,胎盘和胎儿本身就存在一定的差别;有些情况下——双胎、辅助生殖或者孕妇过度肥胖时,NIPT结果的准确性会下降... ...

不但如此,还要做好NIPT检测前咨询,以上情况属于慎用人群,行NIPT检查前要使被检者充分知情,使其明白自身与正常自然妊娠的单胎孕妇相比,NIPT检查结果存在准确率下降、失败率高的潜在局限性。此外,还有一些NIPT不适用人群需要注意,如前面提到的超声检查胎儿结构异常的人群,最好不要行NIPT检测,因为其检测结果,可能会误导医生对胎儿的临床诊断和判断。所以,通过培训、质控等方法进一步加强临床医生对NIPT的指征把握和规范化应用尤为重要。

 

7.良心沟通——NIPT检测前后两大环节咨询需细心

 

蒋宇林教授认为临床医生在开展NIPT检测工作中,有两大需要把握的环节:

 

1)检测前咨询,指进行NIPT检测之前需要向孕妇介绍的内容。首先要介绍NIPT技术的目标疾病为21-三体、18-三体、13-三体综合征,即最常见的三种常染色体异常疾病,不包括其他的染色体异常。要使受检孕妇理解如果将来的孕检过程中提示发生其他的染色体异常可能时,也许还需行介入性诊断。另外,要不断强调NIPT检测是筛查而不是诊断,其结果用高风险或低风险描述,并非用胎儿正常或异常表示。当NIPT结果提示高风险,需要行羊水穿刺等介入性手段进行诊断,若结果显示低风险,也无法完全保证胎儿一定没有罹患21-三体、18-三体、13-三体综合征,还存机率很小的漏诊可能性,需要通过后期的产前检查逐步排除。这样一来孕妇对NIPT技术的定位有一个比较清晰的认识,不至于盲目的夸大NIPT检测结果的意义。

 

“其实,在NIPT的临床应用早期,由于宣教等方面的原因,有很多的孕妇仅仅因为结果提示高风险,没有经过产前诊断确诊就放弃胎儿,这是非常可惜的”蒋教授遗憾地说到,并且强调这种情况应该在检测前咨询中进行说明。此外,对于有产前诊断指征的高风险人群,如高龄孕妇,如果其强烈要求行NIPT检测,虽然也是可以的,但是必须使受检者充分知情NIPT是一种筛查手段而非诊断,羊水穿刺才是产前诊断手段。两者的目标疾病不同。羊水穿刺的目标疾病范围要宽,可以了解胎儿染色体的数目和大的染色体片段的结构异常,而NIPT的目标疾病范畴则要窄很多,只能筛查21-三体、18-三体、13-三体综合征。NIPT检测的好处是不需要进行侵入性操作,不存在羊水穿刺带来的流产、感染、出血等风险。可见,NIPT检测有利有弊,因此临床医生要在检测前应与孕妇进行良好的沟通,使她们理解,这样才能有助于受检的孕妇做出一个更合乎个人意愿的选择。

 

2)检测后咨询是针对NIPT检测结果的咨询,相对简单,但也要注意把握。NIPT检测结果提示高风险者,建议其转到产前诊断中心或就地进行进一步的咨询和诊断;NIPT检测结果提示低风险者,也要告知孕妇NIPT作为一种筛查手段,具有局限性,并不能证明胎儿100%正常,存在较小的假阳/假阴性率,还需要后续的一系列产前检查,如系统排畸超声、胎儿大小估计等进行判断。除以上内容外,相关的转诊程序也是检测后咨询的重要方面。

 

因此,在临床实践过程中,作为临床医生要严格遵循《规范》要求,需要不断提高NIPT检测规范化水平,严格按照指南应用NIPT检测,把握好检测前和检测后两大咨询环节,提高个人的NIPT临床应用规范化水平,这样才能达到比较理想的产前筛查效果。

 

8.闻之振奋——NIPT扩展应用未来前景广阔且意义重大

 

NIPT技术是通过检测胎盘游离DNA来推测胎儿染色体有无异常,目前对21-三体、18-三体、13-三体综合征的应用最成熟和广泛,但实际上NIPT为低深度的全基因组测序检测,涉及到每条染色体的每个片段。只是受到前期研究的局限性,才对21、18、13-三体的评价更为准确。由于缺乏大样本病例和更完善的研究设计,NIPT技术对其他染色体异常的检测存在局限和困难。不过令人兴奋的是,现在已经有些实验室开始了NIPT拓展应用的新型研究。这些研究有的是针对染色体微缺失、微重复的检测研究,这应该是NIPT技术的未来发展方向。主要研究原因或依据为NIPT技术是可以检测到21、18、13以外的染色体数目异常及染色体片段的缺失、重复的。但NIPT对染色体微缺失、微重复的检测效率和准确性如何呢?相关关键指标受到检测深度和结果判读评析方法的影响。最终NIPT对染色体微缺失、微重复的检测会达到怎样的水平?这需要更多的基于临床病例的较大规模临床研究,得到相关数据,再来进行“是否可以把NIPT检测技术指征扩展染色体微缺失重复疾病”的讨论。蒋教授认为这部分工作是非常重要的,并希望国内的关于NIPT技术检测染色体微缺失、微重复的相关研究可以得出好的评价和准确的数据,这将对医疗单位或机构今后取得医疗器械的应用资质是非常帮助的。

 

另外,在常见单基因病检测方面,NIPT技术也有很好的发展前景,一些小规模研究已经提示了其可行性。现在,大家需要做的是稳定现有的技术条件,扩展更多的单基因病检测,降低NIPT检测的成本和费用,并进行全面、客观的科研评价,这样NIPT才有可能在将来实现检测单基因病的美好愿景。如果未来通过NIPT检测单基因病能够实现的话,就可以大大提升产前筛查和产前诊断的目标疾病范围,这是非常利国利民的,也是非常可喜的,希望这一天尽快到来。

 

还有一些关于NIPT的扩展应用研究是是针对产科产检并发症的预测与管理。临床研究发现,很多产科并发症如早产、胎儿宫内发育迟缓等多数与胎盘相关,像某些研究机制学说认为胎盘发育不良可能导致胎儿宫内发育迟缓,胎盘过早成熟可引发分娩机制提前发动,导致早产等。以上这些疾病统称为胎盘源性疾病,指其主要发病原因来源于胎盘。而NIPT技术是检测母体外周血中的胎盘游离DNA,因此就引发了大家的进一步思考:如果胎盘出现问题,其游离DNA是否也会显示异常?是否可以通过检测胎盘游离DNA的变化来预测胎盘是否出现了相关的结构异常?是否可以通过上述设想发现可能发生早产和宫内发育迟缓的孕妇?等等。如果这些想法得到验证,临床上对有胎盘源性疾病的孕妇就可以提前干预、加强预测,并做好早产、胎儿宫内发育迟缓等疾病的预防工作。

 

NIPT的这些扩展应用设想和研究实验是具有很大临床意义的,但这些工作目前尚处于研究阶段。当然不只是游离DNA检测,另一较为热门的研究方向为胎盘游离RNA检测,它同样属于来源于胎盘的遗传物质,相信不久的将来也有可能走向临床。

 

由上可见,虽然NIPT检测技术目前局限于对21-三体、18-三体、13-三体综合征的筛查,但将来很有可能扩展到检测遗传疾病、产科合并症中,成为应用范畴非常广泛的筛查技术,这是很让人为之振奋的前景。

 

创新发展,未来可期。NIPT是一项非常有发展前景的新生儿出生缺陷筛查基因检测技术。自临床开展以来,其临床获益值得肯定。相信通过国家的支持与管理、规范化应用培训的广泛开展、技术特点的大力宣教等,NIPT的技术优势将更大化的展现出来,并将获得越来越多的认可。


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