夏胜利

【专家简介】夏胜利，主任技师，现任河南省疾病预防控制中心肠道传染病院士工作站主任、河南省疫苗临床研究中心主任。兼任河南省医学会微生物与免疫学学会委员、河南省医学会遗传学会委员、国家FDA药品审评专家、国家FDA GCP检查员。河南省抗击“非典”先进工作者，“河南省传染病防治”先进工作者。共发表专业论文60余篇（核心期刊40余篇，10余篇SCI），专业著作4部。曾获得卫生部科技进步二等成果奖4项、三等奖2项、河南省科技进步二等奖2项、三等奖1项和河南省医药卫生科技进步成果奖4项、获国家技术专利2项。


HPV疫苗对子宫颈癌预防的意义


夏教授：目前已知的HPV有超过150种病毒亚型，性活跃者一生至少感染1次HPV的可能性较高，女性为84.6%，男性为91.3%。至少有40个亚型可以感染生殖器部位，而其中一些高危病毒亚型会导致癌症，如宫颈癌、阴道癌、阴茎癌、肛门癌和口咽癌症等。但这并不意味，感染HPV就一定会患宫颈癌。因为大部分感染者HPV都会通过自身免疫力自然清除。


高危型HPV持续感染是导致各种癌症尤其是宫颈癌的公认病因，而且从HPV无症状感染到宫颈上皮细胞病变，再到宫颈癌癌前病变（cervical intraepithelial neoplasia，CIN）进而发展成宫颈癌，是一个十余年甚至几十年的漫长过程。因此，预防HPV感染和干预HPV感染后疾病进程是HPV感染防治的关键。目前，预防HPV感染主要是采用预防性HPV疫苗，它可以从根本上阻断HPV传播，是最特异有效的预防措施。子宫颈癌也是目前唯一一个可以通过接种疫苗而预防的癌症。HPV疫苗是人类首次尝试通过疫苗消灭一种癌症，具有划时代的意义。


HPV疫苗研发品种


夏教授：目前国内已上市产品有：①葛兰素史克（GSK）-希瑞适（Cervarix）HPV（16，18）二价疫苗。2016年07月12日在我国批准上市，适用人群为9-45岁。②默克（Merck）-佳达修（Gardasil）HPV（6, 11, 16, 18）四价疫苗。2017年05月18日在我国批准上市，适用人群为20-45岁。③默克（Merck）-佳达修（Gardasil）HPV（6/11/16/18/31/33/45/52/58）九价疫苗。2018年05月18日在我国批准上市，适用人群为16-26岁。

 

目前我国FDA受理的HPV相关品种：共有8种价态、10种组合、22个产品。主要包括、二价（16,18和6,11共2个组合）、四价（6,11,16,18和16,18,52.58共2个组合）、九价（6,11,16,18,31,33,45,52,58）。目前在研产品有二价（16,18和6,11）和四价（6,11,16,18和16,18,52.58），九价正在入组前准备。随着我国HPV疫苗研发的不断创新和临床试验不断推进，不远的将来将会有越来越多的、质优价美的产品被广泛的应用于广大人民群众身上。


注射HPV疫苗的注意事项


夏教授：目前我国有三种HPV疫苗上市，分别为二价、四价和九价。在使用上应注意以下事项：

 

1）目前我国已上市HPV疫苗批准的接种人群均为女性，男性暂时还未批准，故男性尖锐湿疣预防接种不能够满足。但女性接种后，也可间接预防男性感染。

 

2）HPV疫苗越早接种，预防效果越好。最好是在性生活之前完成全程接种。

 

3）虽然国外推荐9-15岁青少年可接种两针次程序，但我国目前还未批准。我国均为3针次免疫程序。

 

4）既往已经完成二价或四价的三针注射疗程者不常规推荐接种补充九价疫苗；若女性患者既往接种的疫苗类型不详或者医院没有既往同型的疫苗，则可用现有类型的疫苗继续完成接种。

 

5）孕期不推荐接种 HPV疫苗。但接种前无需筛查是否妊娠。于接种疫苗后妊娠者可在完成妊娠后补充后续接种针数。

 

6）目前无数据显示哺乳期接种对于哺乳期妇女和婴儿有不良影响。

 

7）已有性生活史或有HPV感染史仍可疫苗接种。尽管疫苗的保护效果有所下降，但从卫生、经济、健康方面而言接种仍然有益。

 

8）疫苗的免疫保护持续时间尚无结论，目前正在长期监测观察。迄今尚无证据支持疫苗需要再强化免疫。因故导致第二或第三剂疫苗延误接种不影响免疫效果。

 

9）最常见的轻微不良反应是注射部位的红肿和疼痛，眩晕，头疼和昏厥。其他较严重的不良反应包括有头疼，恶心，呕吐和发烧等。

 

10）HPV疫苗不能预防所有HPV类型的感染。Cervarix是针对HPV 16型和18型的二价疫苗，但其交叉保护效果较为明显。

 

11）HPV疫苗对于已存在的病变，如CIN、宫颈癌、尖锐湿疣等无治疗效果。

 

12）不应以接种HPV疫苗代替相关妇科保健检查。女性仍需定期进行子宫颈细胞检查。

 

13）HIV 感染或器官移植也可进行三针接种免疫。


预防宫颈癌的手段


夏教授：尽管HPV疫苗会产生良好的血清学反应，且具有很好的保护效果，但由于其对已经感染了相应HPV型别的人群不再具有有效的保护作用。因此，针对这些人群需要宫颈癌建立早期筛查以达到早诊断、早治疗的目的，降低宫颈癌的发病率及其导致的死亡率。目前宫颈癌筛查方法主要有3种：细胞学筛查、影像学筛查和病毒学HPV DNA检测。

 

在过去的30多年中，由于宫颈细胞学筛查的广泛应用，宫颈癌的发病率大大降低。以美国为例，上世纪80年代宫颈癌发病率为14.8例/10万，到2008年，降低至6.6例/10万，降幅达到55.4%。疾病的死亡率也有类似程度的下降，从5.55例/10万降低至2.38例/10万，降幅达到近57.1%。

 

我国自2009年宫颈癌被列入我国“两癌筛查”项目，使宫颈癌和癌前病变得以早期发现和治疗，宫颈癌的发病率和死亡率已有明显下降，目前已由过去的癌症排位第3位下降到了10位以下。但由于筛查的普及性仍待加强，因此我国宫颈癌防控形势依然严峻。


HPV定量检测在宫颈癌预防中的作用


夏教授：病毒学HPV DNA检测包括杂交捕获、多种荧光定量PCR和基因芯片，是通过各种分子生物学方法检测HPV DNA以确定机体是否有HPV感染并确定HPV亚型。细胞学检查和HPV DNA检测联合是目前宫颈癌筛查的主要方法，两者结合应用可较好地了解患者病变的程度、明确 HPV 感染亚型、提高确诊率以及预判病情。

 

HPV DNA携带在普通人群中非常常见。有研究报道开始性生活3年内约60%年轻女性至少有一次阳性，终身感染风险约为80%。持续的高危型HPV感染是发展为浸润性宫颈癌的必要但非充分条件。但非高危型HPV感染的女性患宫颈癌的风险非常低。有文献报道18-22岁女性中HPV DNA阳性感染者较29岁以上女性明显为高（约71% Vs 31%），许多青春期女性有多次的一系列的感染，因此该年龄段女性HPV DNA反复阳性可能是重复连续的短暂感染，而并非一个持续感染。因此，该年龄段使用HPV检测临床意义不大。

 

对于30岁以上的女性，高危型HPV检测有助于预测在未来几年中是否将会诊断CIN2和3+。连续HPV检测阳性（间隔半年，连续3次）可作为持续HPV感染的证据，为可能引起CIN1+病变的一项标志物。

 

由于HPV感染的复杂性及多样性，目前HPV定量检测在宫颈癌预防中的作用尚不完全确定。


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