【2017·岁末巨献】张国楠教授:紫杉醇在卵巢癌化疗中的双刃剑效应研究

作者:张国楠 单位: 来源: 编者:
2018-1-26 阅读


【专家简介】教授、主任医师、博士生导师。享受国务院政府津贴专家,四川省学术与技术带头人(二级岗位专家),四川省有突出贡献的优秀专家,四川省卫生和计划生育委员会首批领军人才。电子科技大学医学院附属肿瘤医院(四川省肿瘤医院研究所)妇科肿瘤中心主任、医学伦理委员会主任委员。


1.紫杉醇对卵巢癌的双刃剑效应及问题提出的缘由


从临床来看,卵巢癌的近期疗效尽管有所提高,但总的来说是不尽人意的。卵巢癌的发病率在妇科肿瘤中占第三位,仅在宫颈癌、宫内膜癌之后。但在妇科恶性肿瘤中的死亡率确是第一位,主要原因是由于缺乏典型症状与早期诊断的有效方法,致使患者在就诊时70-80%已经是晚期。


它的主要治疗方法,是肿瘤细胞减灭术加术后系统的TC方案化疗。卵巢癌的病理类型有很多种,如浆液性、黏液性、子宫内膜样、透明细胞、混合性等。而且这些病理亚型中还有高、低分级之分,用同一种化疗方案,显得有点以点带面,事实上,临床的结果也是这样,久而久之,病人还会产生耐药性,耐药现在分为铂敏感型复发和铂耐药型复发,是以铂类药物来衡量它的耐药。


紫杉醇,是卵巢癌首选化疗方案中的两个药物之一,除了研究铂类药物耐药以外,还应考虑紫杉醇有无耐药?从而涉入到了这个方面的研究中。通过查阅文献,紫杉醇的有效率只有30%,这对于一个抗癌药物来说,大家会理所当然的认为效果已经不错,但为什么有效率只有30%?因此,我们开始着手这方面的研究。


查阅文献后得出结论,MyD88表达的恶性肿瘤,为紫杉醇耐药或化疗抵抗;通过我们前期的研究调查,卵巢癌上皮癌中,MyD 88阳性率为70%左右,对于阳性的病人紫杉醇则无效,而紫杉醇的有效率在30%,为找出这两者之间的关系,我们则开始研究紫杉醇在卵巢癌化疗中的作用。进一步研究发现,MyD 88阳性的病人,TLR4/MyD 88信号通路打开以后,紫杉醇不仅不抗癌,反而还会促进癌细胞增殖,起到抗凋亡作用。所以它不仅无效,还可能起到反作用。这也是我们进一步研究紫杉醇,提出其双刃剑作用的原因。


2.TLR4/MyD88信号通路在卵巢癌细胞中异常表达与紫杉醇耐药有关


从化疗造成的最初损伤到最终癌细胞死亡之间存在着多条信号传导通路组成的网络式调控体系。研究发现,TLR4/MyD88信号通路在卵巢癌细胞中异常表达与紫杉醇耐药有关。这得从以下几个方面来阐述。


2.1)TLR4/MyD88信号通路在卵巢癌细胞中的表达    

目前的研究显示,肿瘤进展过程中篡夺或劫持了TLR4/MyD88信号通路导致肿瘤细胞免疫逃逸,同时也参与细胞抗凋亡及肿瘤细胞化疗耐药。2006年,Kelly等首次报道,在卵巢癌细胞胞膜上具有TLR4的表达,在胞质中有MyD88的表达。随后,我们研究发现,TLR4在卵巢组织中均有表达,但在恶性肿瘤中的染色强度明显增高。MyD88在83例卵巢癌组织中的表达率为77.1%,但正常卵巢上皮组织中却不表达。MyD88高表达是影响卵巢癌患者无瘤生存期和总生存期的独立预后因素。研究还发现,肿瘤细胞的异质性决定了MyD88在肿瘤组织中的表达强弱不一,从而导致卵巢癌患者对化疗的敏感性不同,以及预后表现出明显差异。


2.2)TLR4/MyD88信号通路与卵巢癌的紫杉醇耐药


卵巢癌紫杉醇耐药需要一个完整的内毒素信号传导通路,即TLR4/MyD88信号通路参与局部慢性炎症反应,激活此通路可增加促炎因子的产生及释放,从而促进卵巢癌的进展。


TLR4接头蛋白分子——MyD88对于卵巢癌生长及紫杉醇化疗耐药是一个关键因素。MyD88阴性卵巢癌患者对紫杉醇敏感,约占30%,而绝大多数患者为MyD88阳性,表现出紫杉醇耐药。单用紫杉醇治疗卵巢癌的有效率仅为30%,我们推测这可能与卵巢癌MyD88表达情况有关。因此,Silasi等提出,根据MyD88表达与否可以将卵巢癌分为Ⅰ型卵巢癌(MyD88表达阳性)和Ⅱ型卵巢癌(MyD88表达阴性),据此对Ⅱ型卵巢癌可选择紫杉醇进行化疗。


紫杉醇作为TLR4的一个配体,通过结合TLR4并活化MyD88/NF-κB信号通路引起多种细胞因子的释放,或者激活磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)/蛋白激酶B(Akt)通路促进卵巢癌细胞增殖和抗凋亡作用。一方面,TLR4/MyD88/NF-κB信号通路的活化促进IL-6的表达和分泌增加。IL-6可以上调多药耐药相关基因和凋亡抑制相关蛋白的表达,以及活化生存途径PI3K/Akt,从而导致卵巢癌细胞增殖和紫杉醇耐药。另一方面,紫杉醇结合TLR4/MyD88通路启动PI3K/Akt生存途径并通过某种未知机制激活NF-κB及其核转移,促使卵巢癌细胞释放IL-6和诱导凋亡抑制蛋白表达,继而导致肿瘤细胞增殖,如此形成一恶性循环。除此以外,由卵巢癌细胞分泌的IL-6也是一种强有力的促血管形成因子,支持疾病的进展。


紫杉醇使TLR4/MyD88信号通路活化,从而促使血管内皮生长因子(VEGF)的产生和内皮细胞增殖,导致恶性肿瘤组织新生血管的形成,引起肿瘤微环境缺氧、促进肿瘤生长、侵袭和转移,最终导致化疗失败。同时,实体肿瘤组织缺氧能导致细胞释放损伤相关分子如高迁移率族蛋白-1(HMGB1)模式分子而激活TLR4信号通路。


紫杉醇耐药的分子机制与凋亡抑制有关。凋亡抑制蛋白(X-linked inhibitor of apoptosis protein,XIAP)是卵巢癌细胞重要的细胞生长因子,通过抑制半胱氨酸蛋白酶(caspase)-9、easpase-3和caspase-7的活性而阻碍细胞凋亡。经紫杉醇处理的MyD88+卵巢癌细胞中,磷酸化Akt(pAkt)和XIAP的表达显著增加,抑制卵巢癌细胞凋亡,且XIAP的表达上调早于pAkt,这可能与TLR4/MyD88/PI3K/Akt信号通路诱导XIAP表达有关。


在化疗过程中,即将死亡的肿瘤细胞将释放一种“报警”蛋白——HMGB1。HMGB1作为TLR4内源性配体之一,通过与表达在树突状细胞上的TLR4结合并向MyD88传递信号,从而激活体内的免疫应答反应,增强机体最初的抗癌能力。然而,紫杉醇可诱导受损组织或坏死细胞释放HMGB1,并通过晚期糖基化终末产物受体(receptor for advanced glycationendproducts,RAGE)或TLR4信号通路继而介导自噬和释放多种细胞因子,这些细胞因子能促使癌细胞增殖与抗凋亡,这可能是紫杉醇耐药和促进卵巢癌细胞增殖的机制之一。见图1。


2.3)TLR4/MyD88信号通路可能是卵巢癌紫杉醇耐药新的靶点 

   

紫杉醇表现出细胞毒性和通过TLR4/MyD88促进卵巢癌细胞增殖和抗凋亡作用的双重作用。如果能阻断此通路就有可能消除其介导的紫杉醇耐药,使紫杉醇充分作用于肿瘤细胞微管蛋白,从而阻断细胞分裂、阻止肿瘤细胞的增殖,充分发挥抗肿瘤作用。


MyD88是TLR4信号通路中导致紫杉醇耐药的一个重要的下游因子,且超过70%的卵巢癌患者MyD88表达阳性。利用 RNA干扰技术阻断TLR4/MyD88信号通路将是卵巢癌治疗的一个新的思路。Wang等利用该项技术沉默TLR4证明可以增强紫杉醇在MyD88阳性细胞中的化疗杀伤作用。但是,基因治疗本身还存在许多有待改进的问题,如载体转导的效率低、稳定性不佳以及不能有效定位于靶组织或靶器官等,只有解决了这些问题,基因治疗才能成为一种有效的治疗方法。


阻断肿瘤细胞TLR4/MyD88信号通路可能会提高紫杉醇的抗癌活性,从而给卵巢癌患者带来治疗益处,由此可见,TLR4/MyD88信号通路可能是卵巢癌的一个潜在的治疗靶点,该信号通路在影响卵巢癌患者预后中扮演着至关重要的角色。寻找新的TLR4拮抗性配体有可能消除TLR4/MyD88介导的紫杉醇耐受,从而改善卵巢癌患者的预后。


TLR4与髓样分化因子2(myeloid differentiation,MD2)形成一个复杂的分子结构,能够识别并结合紫杉醇直接介导TLR4-MD2复合体的二聚化,最终形成由两个TLR4-MD2-紫杉醇多聚体招募MyD88,启动信号通路。


白术内酯Ⅰ(atractylenolideⅠ,AO-Ⅰ)是从白术中分离的倍半萜内酯,具有抗炎、抗肿瘤的作用。我们的前期研究已经表明,AO-Ⅰ可优先于紫杉醇结合MD2,导致MD2 构象改变并阻碍TLR4/MD2 复合物形成。因此,AO-Ⅰ是一种有效的TLR4/MyD88信号通路拮抗剂,可阻断TLR4的拮抗性配体,阻断MyD88+卵巢癌细胞IL-6、VEGF等多种促炎因子的分泌或者阻断Akt生存途径诱导的抗凋亡作用,继而增加紫杉醇对MyD88+卵巢癌细胞微管蛋白的作用。AO-Ⅰ作为一个TLR4拮抗性配体,为改善紫杉醇治疗敏感性提供了另一种新思路和方法,特别是针对MyD88阳性卵巢癌患者。当然,AO-Ⅰ运用于卵巢癌患者治疗尚需大量临床试验研究。


3、关键是创新,重点是转化


既要做好首要的临床诊疗工作与科室管理工作,又要做好科研和学术工作,这就是本次中国研究型医院协会妇产科分会召开大会的主要研究问题。作为医生,做好临床是基本的要求,同时在临床工作中会发现很多问题,每一位病人有共性但是也有其个性,这就促使医生去探索、去研究,针对每一位患者制定个性化的治疗方案,科研的目的始于兴趣和好奇,贵在坚持,才会把它做下去。

大多数临床医生之所以要做临床科研,并不是去做很高深的东西,只是针对我们临床诊治中发现的一些常见问题,进行研究来改进治疗方法或增加病人的治疗效果。救死扶伤,我认为这是临床医生的责任心和使命感,在遵循前辈们创造的常规方法之外,在其基础上如果能够迈出小小的一步,取得一个小小的成果,从而得到一个更好的诊疗方法,对病人也是有益的。


就如郎景和院士提出的,对肿瘤的治疗要规范化、人性化、个体化、微创化、多元化,按照这“五化”去思考问题,解决问题。最近郎院士在上海交大仁济医院重点实验室视察的时候,又提出了临床研究“关键是创新,重点是转化”,我认为这十个字很精辟、很到位,把我们临床研究,包括建立实验室的目的、意义、发展方向,以及考核的指标,取得的成功和鉴定等等,诠释的非常精准。


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